Współczesna Onkologia (2007)
vol. 11; 3 (112–124)
autorzy: Artur Jurczyszyn,
Aleksander Skotnicki,
Proteasom
jest kompleksem wieloenzymatycznym, występującym w komórkach eukariotycznych,
którego funkcją jest degradacja ponad 80% oznaczonych ubikwityną białek
komórkowych, co wpływa na podział, wzrost oraz śmierć komórek [1, 2]. Lista
tych białek obejmuje cykliny, kinazy zależne od cyklin, inhibitory kinaz
zależnych od cyklin, produkty onkogenów, produkty genów supresorowych
nowotworów oraz aktywatory i inhibitory transkrypcji [1, 3, 4]. Proteasom
odgrywa ważną rolę w aktywacji czynnika jądrowego-kB (NF-kB) poprzez degradację
jego endogennego inhibitora, I-kB [5]. Po aktywacji NF-kB przemieszcza się z
cytoplazmy do jądra, gdzie nasila transkrypcję docelowych genów zaangażowanych
w przeżycie komórek, ich przyleganie i sygnalizację cytokinową. Odbywająca się w
odpowiednim czasie degradacja białek regulatorowych, indukowana przez
proteasom, jest podstawą do podtrzymania prawidłowej homeostazy [6]. Proteasom
pełni kluczową rolę także w mechanizmach leżących u podłoża wzrostu komórek
nowotworowych, apoptozy, angiogenezy i przerzutowania, a tym samym reprezentuje
nowy cel leczenia przeciwnowotworowego [6, 7]. Akumulacja ważnych
wewnątrzkomórkowych białek regulatorowych (w tym I-kB, białka supresorowego
nowotworów p53, inhibitorów kinaz zależnych od cyklin p21 i p27 oraz białka
proapoptotycznego Bax) powstaje wskutek inhibicji proteasomów [4, 6]. Prowadzi
do zmniejszenia aktywności NF-kB, zwiększenia transkrypcji genów zaangażowanych
w apoptozę (p53) i rozregulowania cyklu komórkowego [3, 4, 8]. Ponadto
inhibicja czynności proteasomu może także znosić mechanizmy oporności na
chemioterapię i napromienianie, oraz zwiększać wrażliwość komórek nowotworowych
na leczenie konwencjonalne [9–13]. Wyniki badań zarówno przedklinicznych, jak i
klinicznych sugerują, że komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na
zahamowanie czynności proteasomu niż komórki prawidłowe. W badaniach
przedklinicznych stwierdzono, że nowotworowe limfocyty B, pochodzące od chorych
z przewlekłą białaczką limfatyczną, były bardziej wrażliwe na inhibicję proteasomów,
niż prawidłowe limfocyty i nietransformowane limfoblasty ludzkie [13–15].
Podobnie, linie komórkowe szpiczaka mnogiego (MM) były bardziej wrażliwe na
apoptozę indukowaną przez inhibitory proteasomów, niż komórki jednojądrzaste
krwi obwodowej pochodzące od osób zdrowych [9]. Wiadomo, że podłoże biologiczne
zwiększonej podatności komórek nowotworowych na inhibitory proteasomów nie
zostało w pełni wyjaśnione, jednak wysunięto kilka hipotez. Jedną z nich jest
większa wrażliwość szybko proliferujących komórek nowotworowych na inhibitory
proteasomów oraz bardziej wydajny wychwyt i wolniejsza inaktywacja inhibitorów
proteasomów przez patologiczne, zmienione komórki [3, 4, 6]. W przypadku wielu
związków chemicznych, tak naturalnych, jak i syntetycznych, wykazano zdolność
do inhibicji czynności proteasomu poprzez wiązanie z miejscem
chymotrypsynopodobnym rdzeniowej podjednostki katalitycznej 20S [3, 16].
Inhibitory syntetyczne obejmują aldehydy peptydowe, peptydowinylosulfony i
dipeptydy kwasu boronowego [16]. W porównaniu z analogami aldehydów
peptydowych, dipeptydy kwasu boronowego mają o wiele większą siłę działania i
wolniej oddysocjowują od proteasomu, dzięki czemu zapewniają stabilną inhibicję
proteasomu [3, 17]. Wśród dipeptydów kwasu boronowego wykazano, że mała
cząsteczka, zwana PS-341 inaczej bortezomib, stosowana jako jedyny lek, wywiera
silne działanie cytotoksyczne w licznych badaniach Narodowego Instytutu ds.
Raka USA, przeprowadzanych in vitro w 60 liniach komórkowych, wywodzących się z
różnych typów nowotworów ludzkich [18]. Z powodu selektywności, odwracalności
interakcji z proteasomem, korzystnej farmakokinetyki i łatwości wytwarzania,
PS-341 jest pierwszym inhibitorem proteasomów, który został zastosowany u
pacjentów z chorobami nowotworowymi. W szpiczaku mnogim adhezja patologicznych
plazmocytów do białek macierzy zewnątrzkomórkowej i komórek zrębowych szpiku
kostnego (BMSCs) odgrywa ważną rolę w patogenezie choroby (ryc. 1.) [19].
Przyleganie komórek nowotworowych do białek macierzy zewnątrzkomórkowej nadaje
lekooporność zależną od adhezji komórkowej, a wiązanie ich do BMSCs uruchamia
transkrypcję oraz wydzielanie cytokin, w tym w pierwszym rzędzie sekrecję
interleukiny 6 (IL-6) zależną od NF-kB. To z kolei uruchamia proliferację
komórek szpiczaka, sprzyja ich przeżyciu, jak również zwiększeniu ekspresji
cząsteczek przeciwapoptotycznych, nadając komórkom szpiczakowym dalszą oporność
na chemioterapię konwencjonalną, a także indukując ekspresję oraz wydzielanie
naczyniowego czynnika wzrostu śródbłonka (VEGF) [9, 20–24]. Wykazano, że
inhibitory proteasomów hamują interakcje komórek szpiczaka ze zrębem, ingerują
w zależną od NF-kB indukcję wydzielania cytokin oraz wywierają działania
przeciwangiogenne (ryc. 2.) [9, 25–27].
Wczesne
analizy przedkliniczne nad PS-341 w MM prowadzono w szpiczakowych liniach
komórkowych oraz na świeżo izolowanych komórkach od chorych na MM. Wyniki tych
badań wykazały, że PS-341 bezpośrednio hamował proliferację linii komórkowych
szpiczaka ludzkiego zarówno wrażliwych, jak i opornych na leki cytotoksyczne (w
tym melfalan, doksorubicynę, mitoksantron i deksametazon) oraz indukował
zależną od kaspazy apoptozę szpiczakowych linii komórkowych i pierwotnych
komórek szpiczaka, uzyskanych od pacjentów, bez względu na ekspresję p21, p27
lub p53 [9]. Linie komórek MM były bardziej wrażliwe na proapoptotyczne
działanie PS-341, niż komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, pochodzące od osób
zdrowych [9]. PS-341 ponadto hamował aktywację NF-kB w traktowanych czynnikiem
martwicy nowotworów a (TNF-α) komórkach MM poprzez blokowanie degradacji
białka inhibitorowego I-kBa i pokonywał nadawaną przez IL-6 oporność na
apoptozę komórek MM [9, 11, 28]. Ponadto PS-341 hamował wiązanie komórek MM do
BMSCs i znosił zależną od NF-kB transkrypcję oraz sekrecję IL-6 w BMSCs [9].
Mechanizmy pośredniczenia w aktywności przeciwszpiczakowej PS-341 badano na
poziomie molekularnym. Analiza ekspresji genów w komórkach traktowanych PS-341
wykazała, że lek ten wywoływał zwiększenie ekspresji regulatorów
proapoptotycznych oraz zmniejszenie ekspresji białek przeciwapoptotycznych,
takich jak Bcl-2 [11, 29]. Ponadto, wykazano, że PS-341 indukował fosforylację
kinazy c-Jun, aktywującej kaspazę 8 oraz następowo kaspazę 3, tnącą z kolei
enzymatycznie podjednostkę katalityczną kinazy białkowej zależnej od DNA i
białka ATM/ATR, co ostatecznie prowadziło do upośledzenia naprawy DNA w
szpiczakowych liniach komórkowych i komórkach MM pochodzących od pacjentów
[30]. Co więcej, aktywacja kaspazy 3, także indukowała uszkadzanie DNA z
następową fosforylacją p53 i degradacją MDM2 [30]. Efekty te były indukowane
przez PS-341 w sposób zależny od czasu i dawki oraz wszystkie występowały przy
stężeniach PS-341 w surowicy osiąganych w praktyce klinicznej. Działania PS-341
badano również w mysim modelu ksenogenicznego przeszczepu szpiczaka [26].
Wyniki wykazały, że lek ten indukował istotną inhibicję wzrostu patologicznej
proliferacji, w tym często całkowite regresje nowotworu oraz podwajał przeżycie
myszy leczonych w porównaniu z osobnikami kontrolnymi. Oprócz hamowania wzrostu
nowotworu i indukcji apoptozy in vivo, PS-341 zmniejszał także
neowaskularyzację tkanki nowotworowej, potwierdzając swoje przeciwangiogenne
działanie.
Chemosensytyzacja
i pokonywanie oporności na leczenie przez hamowanie proteasomów
Aktywność
NF-kB może być zwiększona w komórkach nowotworowych i wiąże się z opornością na
stosowanie konwencjonalnej chemioterapii [31–33]. W badaniach przedklinicznych
wykazano, że komórki szpiczaka miały zwiększoną aktywność NF-kB w porównaniu z
prawidłowymi hematopoetycznymi komórkami pnia [10, 31]. Podobnie, w przypadku
opornych na chemioterapię linii komórkowych MM wykazano, iż mają one zwiększoną
aktywność NF-kB w porównaniu z szpiczakowymi liniami komórkowymi wrażliwymi na
chemioterapię [10, 31]. Inhibicja aktywności NF-kB przez PS-341 wyraźnie
hamowała in vitro wzrost komórek nowotworowych pochodzących od pacjentów z MM i
szpiczakowych linii komórkowych [9]. Hamujące działania PS-341 na wzrost
komórek MM było nasilane przez deksametazon, podczas gdy IL-6 nie chroniła
komórek MM przed apoptozą, wywołaną przez PS-341 [9]. Ponadto PS-341 w
stężeniach subtoksycznych wyraźnie zwiększał wrażliwość na doksorubicynę i
melfalan w szpiczakowych liniach komórkowych oraz w pierwotnych komórkach MM
uzyskanych od pacjentów [10, 11]. Co ważne, połączenie PS-341 z antracyklinami
lub melfalanem nie wywierało istotnych działań cytotoksycznych na pochodzące od
zdrowych dawców komórki CD34+, pochodzące ze szpiku kostnego i krwi obwodowej.
Badania profilu ekspresji genów i analizy proteomiczne prowadzone w celu
scharakteryzowania efektów inhibicji proteasomów wykazały, że PS-341 oprócz
hamowania ekspresji białek przeciwapoptotycznych, zmniejsza ilość transkryptów
kilku efektorów ochronnej odpowiedzi komórki na stres genotoksyczny,
przywracając jej tym samym wrażliwość na uszkadzające DNA leki cytotoksyczne
[11, 29]. Zatem wiele czynników przyczynia się do indukowanego przez PS-341
zniesienia oporności na chemioterapię, w tym inhibicja aktywności NF-kB i
związane z tym zmniejszenie ekspresji białek przeciwapoptotycznych, hamowanie
innych szlaków lekooporności [w tym szlaku kinazy białkowej aktywowanej przez
mitogeny (MAPK) p44/42], zaburzanie ochronnych interakcji pomiędzy komórkami
szpiczaka i BMSCs oraz osłabienie ochronnej odpowiedzi komórki na stres
genotoksyczny.
Badania
fazy II i III nad stosowaniem bortezomibu jako leku pojedynczego w
zaawansowanym lekoopornym i/lub nawrotowym MM
Badania
kliniczne I fazy [34], wykazujące aktywność bortezomibu przeciwko MM zachęciły
do rozpoczęcia badań fazy II i III ukierunkowanych na określenie bezpieczeństwa
i aktywności tego leku u chorych, u których zawiodły uprzednie strategie
leczenia, w tym przeszczepianie komórek pnia (tab. 1.) [35–37]. Badania fazy II
SUMMIT (Study of Uncontrolled Multiple Myeloma Managed with Proteasome
Inhibition Therapy) i CREST (Clinical Response and Efficacy Study of Bortezomib
in the Treatment of Relapsing Multiple Myeloma), jako pierwsze pokazały, że
bortezomib był skutecznym lekiem w terapii ratującej u ok. 1/3–1/2 pacjentów z
lekoopornym/nawrotowym MM [35, 36] oraz zasugerowały w przypadku bortezomibu
istnienie in vivo zależności pomiędzy dawką a rodzajem odpowiedzi (tab. 1.) [36].
W oparciu o te korzystne wyniki bortezomib został w sposób przyspieszony
zatwierdzony do stosowania w zaawansowanych fazach MM przez Urząd ds. Żywności
i Rejestracji Leków Stanów Zjednoczonych Ameryki (FDA) w 2003 r., a następnie
przez Europejską Agencję ds. Rejestracji Produktów Medycznych (EMEA) w 2004 r.
To początkowe zatwierdzenie dotyczyło leczeniach chorych na MM, którzy
otrzymali co najmniej dwie uprzednie terapie, i u których w trakcie ostatniej
terapii wystąpiła progresja choroby. Po tych badaniach rozpoczęto bardzo dużą
próbę kliniczną III fazy pod nazwą APEX (Assessment of Proteasome Inhibition
for Extending Remissions), obejmującą porównanie stosowania bortezomibu jako
leku pojedynczego ze stosowaniem wysokich dawek deksametazonu u chorych z nawrotem
MM (tab. 1.) [37]. Wyniki badania dostarczyły dowodów wyższości zastosowania
bortezomibu nad deksametazonem ze względu na zwiększony odsetek odpowiedzi ł
remisji częściowej (PR) [38%, w tym 6% remisji całkowitej (CR), zgodnie z
kryteriami Bladé] [38], wydłużony czas do wystąpienia progresji (TTP) (6,22
mies.) i dłuższy czas całkowitego przeżycia (OS) (odsetek roczny 80%). Korzyści
kliniczne ze stosowania bortezomibu jako leku pojedynczego w terapii nawrotu
MM, potwierdziła obserwacja chorych wydłużona do 22 mies. Zaktualizowane wyniki
badań Richardsona i wsp. wykazały, że odsetek odpowiedzi ł PR wzrósł do 43%, a
mediana OS wyniosła 29,8 mies. Ponadto analiza w podgrupach wykazała, że
korzyści ze stosowania bortezomibu były największe u chorych, u których
wystąpił pierwszy nawrót choroby (tab. 1.). U tych pacjentów całkowite
prawdopodobieństwo ł PR wynosiło 45% dla bortezomibu, w porównaniu z 26% w
przypadku samego deksametazonu, mediana TTP była odpowiednio 7 vs 5,6 mies.,
zaś roczne prawdopodobieństwo OS wynosiło odpowiednio 89 vs 72%. W oparciu o te
wyniki FDA i EMEA zatwierdziły w roku 2005 rozszerzone wskazanie do stosowania
bortezomibu u chorych na MM, którzy otrzymali co najmniej jeden uprzedni kurs
terapii, po którym był nawrót. Oprócz tych danych, analizy w podgrupach,
przeprowadzone w kontekście badaniach SUMMIT i APEX, dostarczyły poparcia dla
tezy, iż bortezomib stanowi skuteczne leczenie ratunkowe nawet przy
niekorzystnych czynnikach rokowniczych, takich jak zwiększone stężenia
b2-mikroglobuliny [39] i nieprawidłowości chromosomu 13 [del(13)]. Uściślając,
w kontekście badania APEX Jagannath i wsp. przeprowadzili sparowaną analizę 21
pacjentów z del(13) porównywanych z 41 pacjentami bez nieprawidłowości
chromosomalnych. Wyniki wykazały, że w podgrupie leczonej bortezomibem del(13)
nie wiązała się z niższym odsetkiem odpowiedzi lub krótszym OS w
przeciwieństwie do wyraźnego zmniejszenia przeżycia obserwowanego u osób
del(13)-dodatnich leczonych deksametazonem. W innym badaniu Drach i wsp. uzyskali
podobne odsetki odpowiedzi (ł PR) u chorych z lub bez del(13) wykrywanych za
pomocą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ, chociaż OS w przypadku chorych
obciążonych nieprawidłowościami cytogenetycznymi było istotnie niższe w
porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto badania nad długoterminowym leczeniem
bortezomibem [40] u chorych z upośledzeniem czynności nerek [41] wykazały, że w
tych szczególnych okolicznościach profil toksyczności leku nie różnił się od
obserwowanego w badaniach u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U 24
chorych z nawrotem MM i zaawansowaną niewydolnością nerek, z których większość
poddawana była hemodializoterapii w czasie leczenia bortezomibem, terapia tym
lekiem, podawanym osobno lub w połączeniu z innymi preparatami, dała całkowity
odsetek odpowiedzi ł PR 78%, w tym 34% CR lub prawie CR (nCR; zniknięcie białka
M w rutynowej elektroforezie, ale dodatni wynik immunofiksacji). Zaawansowana
niewydolność nerek wymagająca hemodializoterapii nie jest zatem ścisłym
przeciwwskazaniem do stosowania bortezomibu, chociaż zaleca się staranne
monitorowanie takich chorych.
Działania
toksyczne przypisywane bortezomibowi stosowanemu jako lek pojedynczy u chorych
z zaawansowanym nawrotowym i/lub lekoopornym MM są odwracalne i można sobie z
nimi poradzić. Najpowszechniejsze działania niepożądane to objawy
żołądkowo-jelitowe, wymioty, brak apetytu, zmęczenie, małopłytkowość oraz
polineuropatia czuciowa [35–37]. Niektóre z tych efektów toksycznych, takie jak
biegunka, polineuropatia obwodowa i wymioty, obserwowano częściej przy wyższej
dawce 1,3 mg/m2 w porównaniu z niższą 1 mg/m2 [36]. Objawy żołądkowo-jelitowe
były zazwyczaj łagodne lub umiarkowane i możliwe do opanowania typowym
leczeniem. Małopłytkowość stanowiła najczęstsze poważne działanie niepożądane o
średniej częstości występowania ok. 30%. Pojawiała się głównie u chorych z
niską wyjściowo liczbą płytek krwi [35, 42] i miała zwykle charakter
przejściowy, przy czym liczba płytek powracała do poziomu wyjściowego podczas
okresu spoczynkowego każdego cyklu [35–37, 42]. Wskutek krótkiego czasu trwania
małopłytkowości, w badaniu APEX ryzyko epizodów krwawienia u chorych
otrzymujących bortezomib nie było większe niż obserwowane u osób leczonych
wyłącznie deksametazonem. U chorych z ciężką małopłytkowością, jeżeli jest to
wskazane z klinicznego punktu widzenia, to zamiast zmniejszania dawki
bortezomibu zaleca się przetoczenie płytek krwi. Najważniejszym efektem
toksycznym leczenia bortezomibem u chorych z zawansowanym i lekoopornym MM była
kumulacyjna polineuropatia obwodowa. W łącznych danych z badań fazy II i III
SUMMIT i APEX częstość występowania polineuropatii wynosiła 31–36% (u 8–12%
pacjentów była ona stopnia 3.–4.), przy czym pojawiała się częściej u chorych z
wyjściowo stwierdzanymi objawami neurologicznymi [35–37]. W badaniu APEX,
modyfikacja dawki lub przerwanie podawania bortezomibu było konieczne aż u 79%
spośród 91 chorych z polineuropatią stopnia ł2. U tych 91 pacjentów, w 9%
przypadków stwierdzono poprawę w zakresie objawów neurologicznych, podczas gdy
u 55% chorych polineuropatia obwodowa cofała się całkowicie do poziomu
wyjściowego w ciągu 2–3 mies. od ostatniej dawki bortezomibu. Przy wczesnym
wykrywaniu polineuropatii obwodowej i stosowaniu algorytmu zmniejszania dawki
lub przerywania podawania leku, u większości chorych może wystąpić
natychmiastowa poprawa w zakresie objawów neurologicznych lub ich całkowite
ustąpienie. Ponadto stosowanie – oprócz suplementacji witamin i miejscowego
podawania kremu kapsaicynowego, także gabapentyny lub amitryptyliny może nieść
korzyści kliniczne.
Badania
fazy II nad stosowaniem bortezomibu w połączeniu z innymi lekami w
zaawansowanym lekoopornym i/lub nawrotowym MM
Wyniki
przedklinicznych badań wykazujące, że bortezomib nasilał wrażliwość komórek
szpiczakowych na chemioterapię konwencjonalną [10, 11] i zwiększał
przeciwszpiczakową aktywność deksametazonu [9], dostarczyły racjonalnych
podstaw do rozwoju badań nad różnymi połączeniami lekowymi. Usiłując przełamać
oporność na chemioterapię i powiększyć arsenał terapeutyczny w zaawansowanym
MM, w badaniach tych oceniano połączenia bortezomibu z lekami uszkadzającymi
DNA, takimi jak doksorubicyna i melfalan i/lub deksametazon lub talidomid (tab.
1.) [35, 36, 43, 44]. W badaniach fazy II SUMMIT i CREST u chorych z
odpowiedzią suboptymalną na bortezomib jako lek pojedynczy (1,3 lub 1,0 mg/m2)
dozwolone było następowe podawanie dodatkowo deksametazonu (20 mg) w dniu i po
każdej dawce bortezomibu (tab. 1.) [35, 36]. Poprawę odpowiedzi [ł odpowiedź
minimalna (MR)] obserwowano u 11–18% pacjentów, co potwierdzało stwierdzone
uprzednio w badaniach przedklinicznych działanie addytywne tych dwóch
specyfików [9]. Optymalne połączenie bortezomibu z melfalanem analizowano w
dwóch innych badaniach fazy I–II ze zwiększaniem dawki [43]. W jednym z tych
badań, zwiększanie dawki tych dwóch leków kontynuowano do 1 mg/m2 w przypadku
bortezomibu i 0,25 mg/kg melfalanu. W grupie leczonej takimi dawkami
obserwowano dwa epizody działań toksycznych ograniczających dawkę (DLT) (tab.
1.) [43]. Najpowszechniejszym poważnym niepożądanym działaniem toksycznym była
mielosupresja, która występowała częściej u chorych z wyjściową pancytopenią.
Całkowity odsetek odpowiedzi (ł MR) wynosił 68%. W drugim badaniu standardową
dawkę bortezomibu (1,3 mg/m2) łączono z melfalanem w dawce początkowej 10
mg/m2. Jednak z powodu nadmiernych hematologicznych efektów ubocznych, w
następnych grupach pacjentów początkowa dawka melfalanu wynosiła 2,5 mg/m2 przy
planowanym jej zwiększeniu do dawki maksymalnej 7,5 mg/m2. U 21 poddanych
ocenie pacjentów, całkowity odsetek odpowiedzi (ł MR) na wszystkich poziomach
leczenia wynosił 62% i zwiększył się do 76% po dodaniu deksametazonu i
melfalanu. Relacjonowano 6 epizodów polineuropatii stopnia 3., z których 5
spowodowało wycofanie pacjentów z badania. W oparciu o te korzystne dane, oraz
w świetle obiecujących wyników łączonej terapii bortezomibem i talidomidem,
rozpoczęto badanie fazy I–II ze zwiększaniem dawki, ukierunkowane na zbadanie
toksyczności i aktywności schematu obejmującego bortezomib, melfalan, prednizon
i talidomid (tab. 1.). W innym badaniu fazy II, badano połączenie bortezomibu w
dawce standardowej (1,3 mg/m2) z deksametazonem oraz ciągłym podawaniem niskich
dawek doustnego cyklofosfamidu (50 mg/dobę), w grupie 50 pacjentów z nawrotem
MM (tab. 1.). Warto zauważyć, że 78% pacjentów miało nawrót po wysokich dawkach
melfalanu, a 46% było obciążonych obecnością del(13). Całkowity odsetek
odpowiedzi ł MR wynosił 90%, w tym 12% CR, a mediana czasu przeżycia wolnego od
zdarzeń (EFS) wynosiła 12 mies. Ciężkie, inne niż hematologiczne toksyczne
działania niepożądane, w tym zakażenia (24,5%) i polineuropatia obwodowa
(18,9%) były porównywalne do relacjonowanych uprzednio dla bortezomibu, jako
leku pojedynczego. Badania przedkliniczne wykazujące, że bortezomib powoduje
supresję przeciwapoptotycznego szlaku p44/p42-MAPK, aktywowanego przez
antracykliny [45], a także hamuje wywołaną przez chemioterapię aktywację NF-kB,
zwróciły uwagę na potencjalną użyteczność połączenia bortezomibu z
doksorubicyną, w leczeniu zaawansowanego/nawrotowego MM. W związku z tym
przeprowadzono badanie fazy I nad stosowaniem bortezomibu, w zwiększających się
dawkach (0,9–1,5 mg/m2) i pegylowanej liposomalnej doksorubicyny (30 mg/m2) u
42 pacjentów, z zaawansowanymi hematologicznymi nowotworami złośliwymi, w tym
24 chorych na MM (tab. 1.) [44]. Wśród 22 pacjentów z MM aż 16 (73%) osiągnęło
odpowiedź ł PR, w tym 36% ł nCR. Co ważne, część pacjentów, którzy osiągnęli ł
nCR miała MM opornego na antracykliny, co potwierdziło, że bortezomib może
przywracać wrażliwość komórek szpiczakowych na chemioterapię konwencjonalną in
vivo. Na podstawie braku oporności krzyżowej na bortezomib i talidomid,
zaprojektowano badanie fazy II ze zwiększaniem dawki nad stosowaniem obu tych
leków w połączeniu z deksametazonem (VTD), w leczeniu pacjentów z zaawansowanym
i lekoopornym MM (tab. 1.). Do badania włączono 85 pacjentów, z których 74%
miało nieprawidłowości cytogenetyczne [w tym 47% del(13)], a u 84% wykonano
wcześniej pojedynczy przeszczep autologiczny komórek macierzystych szpiku
kostnego. Ponadto u 73% podawano uprzednio talidomid i stwierdzono oporność na
ten lek. W przypadku dawki bortezomibu 1 mg/m2 nie osiągnięto maksymalnej tolerowanej
dawki (MTD) talidomidu; w przypadku dawki bortezomibu 1,3 mg/m2 MTD talidomidu
wynosiła 150 mg/dobę. Najczęstsze działanie niepożądane stopnia 3.–4. stanowiła
mielosupresja. U 70% pacjentów stwierdzono odpowiedź ł MR, a u 55% ł PR, w tym
u 16% ł nCR. Mediana EFS i OS wynosiła odpowiednio 9 i 22 mies. W związku z
zadowalającymi efektami terapeutycznymi połączenie VTD zostało ostatnio
włączone do strategii leczenia pierwszego rzutu w chorobie nowo rozpoznanej. W
badaniu II fazy oceniano, czy dodanie doksorubicyny do VTD (VATD)
przezwyciężyłoby lekooporność na schematy oparte na bortezomibie u 22 chorych,
u których nie powiodło się uprzednie leczenie talidomidem (100% pacjentów) lub
bortezomibem jako pojedynczym lekiem (95% pacjentów) lub VTD (45% pacjentów)
(tab. 1.). Odpowiedź oceniano u 14 spośród tych chorych, z których 50%
osiągnęło PR sugerując, że doksorubicynę można z sukcesem łączyć z VTD. W innym
badaniu II fazy oceniano stosowanie bortezomibu w połączeniu z doksorubicyną i
talidomidem (VDT) w roli leczenia ratującego u 21 pacjentów, u których zawiodły
wcześniej zastosowane terapie (mediana 3) w tym przeszczepienie komórek pnia
(29%), talidomid (57%) i bortezomib (19%) (tab. 1.). U 14 chorych, u których
można było dokonać oceny, odsetek odpowiedzi (ł PR) wynosił 57%, w tym było 14%
CR. Małopłytkowość i polineuropatię 3.–4. stopnia opisano odpowiednio u 24 i
9,5% pacjentów. Badania przedkliniczne wykazały, że lenalidomid (znany jako
CC-5013 lub Revlimid), potęguje działania apoptotyczne bortezomibu [46], co
dostarczyło uzasadnienia dla badania fazy I, ze zwiększaniem dawki nad
stosowaniem obu tych leków w MM (tab. 1.). Maksymalne dawki planowane dla
bortezomibu i lenalidomidu, zakładając brak DLT, wynosiły odpowiednio 1,3 mg/m2
i 20 mg/dobę. W czasie jednego z doniesień, 24 pacjentów otrzymało 7 cykli
bortezomibu (1–1,3 mg/m2) w połączeniu z lenalidomidem (5–15 mg/dobę).
Obserwowano dwie DLT przy dawce bortezomibu 1,3 mg/m2 i lenalidomidu 10 mg/dobę
(1 pacjent) oraz 15 mg/dobę (1 pacjent). Odpowiedź oceniano u 21 chorych,
spośród których 11 (52%) osiągnęło odpowiedź ł PR. Bortezomib (1–1,3 mg/m2)
wydawał się bezpieczny, nawet w przypadku dołączenia go do wysokich dawek
melfalanu (100–250 mg/m2), w ramach przygotowania do przeszczepu autologicznego
(tab. 1.). Ten nowy, zintensyfikowany schemat kondycjonujący sprawdzono w
grupie 37 pacjentów, z których większość była obciążona dużym ryzykiem. Spośród
27 chorych możliwych do oceny, odsetek odpowiedzi (ł PR) wynosił 36%, w tym
było 26% CR. Inne niż hematologiczne działania niepożądane obejmowały zapalenie
płuc/posocznicę (38%), biegunkę (30%), gorączkę neutropeniczną (13,5%) i
zapalenie śluzówek (13,5%). W innym badaniu oceniano tolerancję bortezomibu
jako leku pojedynczego w roli wczesnego leczenia konsolidującego po
przeszczepie autologicznym. Włączono 40 pacjentów, z których 33 otrzymało, po
przeszczepie co najmniej jeden cykl bortezomibu w dawce standardowej (1,3
mg/m2). Nie obserwowano mielotoksyczności stopnia 3.–4., podczas gdy
polineuropatia wywołana leczeniem, obserwowana u 9% chorych, doprowadziła do
przerwania terapii u 2 pacjentów. Warto zauważyć, iż aż u 42,4% pacjentów
nastąpiła reaktywacja wirusa Varicella zoster. Ponadto wstępne wyniki uzyskane
w małej grupie pacjentów poddanych allogenicznemu przeszczepowi komórek pnia
sugerują, iż bortezomib może być skuteczną opcją zarówno leczenia
kondycjonującego, jak i leczenia ratującego u chorych, u których wystąpił
nawrót lub progresja choroby (tab. 1.).
Badania
II fazy nad bortezomibem jako lekiem pojedynczym lub w połączeniu z innymi
lekami w przypadkach uprzednio nieleczonych MM
W
związku z niezwykłym sukcesem terapeutycznym i akceptowalnym profilem
toksyczności bortezomibu w lekoopornym lub nawrotowym MM, zaprojektowano liczne
badania kliniczne, ukierunkowane na ocenę działania i toksyczności tego leku w
terapii pierwszego rzutu u młodszych chorych oraz u pacjentów w podeszłym
wieku, z de novo rozpoznaną chorobą. W tych badaniach analizowano rolę
bortezomibu, jako jedynego leku w terapii lub częściej w połączeniach z innymi
lekami (tab. 2.) [47, 48]. Szczególnie wiele wysiłku poświęcono stworzeniu,
opartych na bortezomibie, schematów ukierunkowanych na zwiększenie odsetka,
szybkości i wielkości odpowiedzi u chorych będących kandydatami do autologicznego
przeszczepu komórek pnia. Oprócz odpowiedzi, ważne punkty końcowe tych badań
obejmowały także bezpieczeństwo i profil toksyczności, ze szczególnym
uwzględnieniem pozyskiwania komórek macierzystych krwi obwodowej (PBSCs).
Działania niepożądane, zwłaszcza neurologiczne oraz aktywność bortezomibu w
dawce standardowej (1,3 mg/m2), jako leku pojedynczego oceniano u uprzednio
nieleczonych chorych w badaniu fazy II (tab. 2.). W badaniu tym dołączenie
deksametazonu do bortezomibu nie było możliwe. U 65 pacjentów ocenianych pod
względem bezpieczeństwa, częstość występowania polineuropatii obwodowej,
głównie stopnia 1.–2., wynosiła 55%. Co ciekawe, z zastosowaniem badań
przewodnictwa nerwowego, obecność subklinicznej polineuropatii małych włókien
stwierdzono wyjściowo u 17 spośród 34 pacjentów (50%), co sugeruje, że
zasadnicza polineuropatia obecna w MM występuje częściej niż się powszechnie
uważa. U 60 możliwych do oceny pacjentów odsetek odpowiedzi (ł PR) po dwóch lub
więcej cyklach wynosił 28%, w tym 10% CR. U dodatkowych 25% pacjentów
obserwowano ponadto MR. W innym badaniu II fazy, u chorych z nowo rozpoznanym
MM, którzy nie odpowiadali pozytywnie na terapię bortezomibem w standardowej
dawce (1,3 mg/2), jako lekiem pojedynczym, dozwolone było podawanie deksametazonu
(40 mg) w dniu i po każdej dawce bortezomibu. Włączono 50 pacjentów, z których
48 oceniano pod względem uzyskanych odpowiedzi. Spośród tych 48 chorych, 12
podawano bortezomib jako lek pojedynczy, a 36 otrzymywało bortezomib w
połączeniu z deksametazonem (tab. 2.). Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi
(ł PR) wynosił 90% (w tym 20% ł nCR) i obserwowano go po 2 cyklach u 50%
pacjentów, po 4 cyklach u 79%, a po 6 cyklach u 90% pacjentów. Dołączenie
deksametazonu do bortezomibu prowadziło do poprawy odpowiedzi u 64% chorych, z
czego większość stanowiła poprawa albo z choroby stabilnej, albo z MR na PR. U
49 pacjentów ocenianych pod względem efektów toksycznych, polineuropatię
czuciową stopnia ł2. i stopnia 3., obserwowano odpowiednio u 37 i 12% badanych.
Połączenie bortezomibu w dawce 1,3 mg/m2 z deksametazonem jako leczenie
pierwszego rzutu, w ramach przygotowania do autologicznego przeszczepu komórek
pnia, oceniano następnie w badaniu przeprowadzonym przez Francuską Grupę
Szpiczakową (tab. 2.). U 48 ocenianych pacjentów całkowity odsetek odpowiedzi
(ł PR) wynosił 67%, w tym 17% CR i 13% bardzo dobrej PR. Polineuropatię
obwodową obserwowano u 29% pacjentów (u 9% była ona stopnia 3.). Jeden z
pacjentów wymagał przerwania leczenia z powodu polineuropatii. Nowy schemat
składający się z połączenia bortezomibu w dawce 1,3 mg/m2 z deksametazonem i
zwiększających się dawek doksorubicyny (0–9 mg/m2) (określany jako PAD), badano
w grupie 21 pacjentów z nowo rozpoznanym MM, będących kandydatami do wykonania
autologicznego przeszczepu komórek pnia (tab. 2.) [47]. Całkowity odsetek
odpowiedzi wynosił 95%. Odsetek ł nCR zwiększył się z 29% po cyklu PAD do 57%
po wykonaniu przeszczepu autologicznego. Najczęstszymi działaniami
niepożądanymi były polineuropatia czuciowa (wiążąca się z bólem), która
występowała u ok. 48% pacjentów. U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego,
efekty neurotoksyczne były stopnia 1. W celu zmniejszenia częstości
występowania polineuropatii, w następnej grupie 19 pacjentów zmniejszono dawkę
bortezomibu z 1,3 do 1 mg/m2, podczas gdy doksorubicynę podawano w tych samych,
zwiększających się dawkach (tab. 2.). Odpowiedź na zredukowany schemat PAD była
porównywalna do tej obserwowanej uprzednio w przypadku schematu z wyższą dawką;
nie obserwowano polineuropatii 3.–4. stopnia. Skuteczność i bezpieczeństwo
bortezomibu w dawce 1–1,9 mg/m2, talidomidu w dawce 100–200 mg dziennie i
deksametazonu (VTD), badano w grupie 38 kolejnych nowo zdiagnozowanych chorych
na MM (tab. 2.). Większość spośród pacjentów było kandydatami do wykonania
następowego przeszczepu autologicznego. Bortezomib podawano w dawce początkowej
1,3 mg/m2 u 45% chorych, 1,5 mg/m2 u 29% chorych i ł1,6 mg/m2 u pozostałych 26%
pacjentów. Całkowity odsetek odpowiedzi w przypadku wszystkich dawek wynosił
92% (w tym 18% CR) i nie wpływała na niego dawka bortezomibu. Co ważne, czas do
uzyskania odpowiedzi wynosił Ł1,5 mies., a więc do przygotowania chorego do
następowego przeszczepu autologicznego konieczne były 2 cykle VTD. Z powodu
krótkiego trwania leczenia, działania niepożądane były umiarkowane i
odwracalne. Dalszej oceny połączenia VTD jako leczenia pierwszego rzutu
indukującego remisję u chorych z nowo rozpoznanym MM, dokonano w kontekście
programu Barlogiego Total Therapy 3 (TT3). W tym badaniu schemat VTD dołączono
do 4-dniowych ciągłych wlewów cisplatyny, doksorubicyny, cyklofosfamidu i
etopozydu (PACE), w ramach przygotowania do podwójnego przeszczepu
autologicznego. W porównaniu z obejmującym talidomid (n=314 pacjentów),
wcześniejszym badaniem [Total Therapy 2 (TT2)], program TT3 był bardziej
skuteczny w indukowaniu ł nCR (odpowiednio 64 vs 81%), częściowo z powodu
większego odsetka pacjentów otrzymujących zamierzone 2 przeszczepy (odpowiednio
68 vs 78%). Umieralność związana z przeszczepem po 12 mies. nie różniła się
pomiędzy oboma badaniami. W oparciu o obserwowane in vitro i in vivo działania
synergistyczne bortezomibu i melfalanu, grupa PETHEMA (Spanish Myeloma Group)
zaprojektowała badanie fazy I–II ze zwiększaniem dawki nad bortezomibem w
połączeniu z melfalanem i prednizonem (V-MP) jako leczeniem pierwszego rzutu u
osób w podeszłym wieku (ł65 lat). Ci pacjenci nie byli kandydatami do
otrzymania autologicznego przeszczepienia komórek pnia (tab. 2.). Badanie
obejmowało fazę I, ukierunkowaną na ustalenie optymalnej dawki bortezomibu (1
lub 1,3 mg/m2) i następową fazę II, mającą na celu ocenę toksyczności i
skuteczności V-MP (tab. 2.). W fazie I nie obserwowano DLT, a zalecaną dawką
bortezomibu dla fazy II było 1,3 mg/m2. Włączono 60 pacjentów, z których 53
było możliwych do oceny pod względem skuteczności. Po 7 cyklach całkowity
odsetek najlepszej odpowiedzi (ł PR) wynosił 88% (w tym 43% ł nCR). Najczęstsze
niepożądane działania toksyczne stopnia 3.–4. u chorych otrzymujących ł3 cykle,
obejmowały neutropenię (24%) i małopłytkowość (17%). Ciężką polineuropatię
obwodową obserwowano w 6% przypadków.
W
ciągu ostatniej dekady, leczenie pierwszego rzutu z zastosowaniem winkrystyny,
doksorubicyny i deksametazonu (VAD) lub samego deksametazonu było standardem
terapeutycznym u młodszych chorych, u których planowano autologiczny przeszczep
komórek pnia. Postępy w stosowaniu cyklu VAD lub schematów VAD-podobnych w
takiej sytuacji obejmowały odsetek oraz szybkość odpowiedzi i, co ważniejsze,
brak działań toksycznych na prawidłowe hematopoetyczne komórki pnia. Niedawno
dostępne stały się nowe leki ukierunkowane zarówno na klon komórek szpiczaka,
jak i mikrośrodowisko szpiku kostnego, co dostarczyło podstaw do rozwoju
alternatywnych terapii, zmniejszających masę komórek nowotworowych w ramach
przygotowania do przeszczepu autologicznego [49–51]. Nowe sposoby leczenia
można uważać za właściwe, jeśli odpowiedź jest maksymalna, profil toksyczności
niski oraz brak niekorzystnego efektu na następowe pozyskiwanie komórek pnia.
Ta ostatnia kwestia ma szczególne znaczenie i stanowiła jeden z najważniejszych
punktów końcowych, przeprowadzonych dotychczas badań nad bortezomibem jako
lekiem pojedynczym lub w połączeniach z innymi specyfikami, w ramach terapii
pierwszego rzutu stosowanej u pacjentów z nowo rozpoznanym MM (tab. 3.) [47,
48]. W niedawnym badaniu oceniano pozyskiwanie komórek pnia z zastosowaniem
czynnika wzrostu granulocytów (G-CSF) w dawce 10 µg/kg/dobę u 40 pacjentów,
którym podawano dwa 3-tygodniowe cykle bortezomibu, jako leku pojedynczego w
dawce 1,3 mg/m2 po wcześniejszej terapii deksametazonem lub VAD, z ewentualnym
dodatkiem talidomidu. 38 pacjentów przeszło pozytywnie mobilizację PBSCs i 37
osiągnęło minimalną dawkę progową 2,5x106/kg komórek CD34+ w jednym (n=29) lub
dwóch pobraniach (n=7). W pierwszej aferezie pozyskano średnio 4,24x106/kg
CD34+ komórek. W dwóch innych badaniach, w których bortezomib podawano jako
leczenie pierwszego rzutu, albo jako lek pojedynczy lub w połączeniu z
deksametazonem, sprawdzano możliwość mobilizacji i przeszczepienia komórek pnia
po leczeniu [48]. W pierwszym badaniu wykazano, że możliwe jest zastosowanie
jako leczenia indukującego przed autologicznym przeszczepem komórek pnia,
bortezomibu w dawce 1,3 mg/m2 z deksomenazonem lub bez deksametazonu [48]. 23
pacjentów przeszło skuteczną mobilizację komórek pnia z zastosowaniem samego
G-CSF, przy uzyskanej ilości komórek CD34+ mobilizowanych w ciągu 2–3 dni
pobierania 12,55x106/kg (mediana 5,11–40,37x106/kg). Potransplantacyjne
wszczepienie było natychmiastowe u wszystkich chorych. W drugim badaniu, 53
uprzednio nieleczonych pacjentów, będących kandydatami do autologicznego
przeszczepienia komórek pnia, otrzymywało cztery 3-tygodniowe cykle bortezomibu
w dawce 1,3 mg/m2 z następowym pozyskaniem komórek pnia z zastosowaniem samego
G-CSF. Mobilizacja PBSCs była skuteczna u 42 spośród 45 chorych, którzy
przeszli tę procedurę, a mediana pobranych komórek CD34+ wynosiła 6,7x106/kg.
Liczbę komórek pnia wystarczającą na dwa przeszczepy pozyskano u 78,5%
pacjentów. Wydajność pozyskiwania PBSCs po czterech 3-tygodniowych cyklach PAD
relacjonowano w grupie 21 pacjentów [47]. U 20 spośród tych chorych
mobilizowano skutecznie komórki CD34+ z zastosowaniem cyklofosfamidu i G-CSF; u
3 chorych nie osiągnięto optymalnej ilości komórek pnia, definiowanej jako
uzyskanie >2x106/kg komórek macierzystych. U 18 pacjentów, którzy otrzymali
następową, wysoko dozowaną chemioterapię oraz wykonano przeszczep, mediana
okresu czasu do regeneracji granulocytów obojętnochłonnych i płytek krwi
wynosiła odpowiednio 15,5 dnia (1–24) i 13 dni (10–33). W dwóch innych
badaniach, łatwo pozyskiwano PBSCs, z zastosowaniem samego G-CSF, u chorych leczonych
pierwotnie samym VTD lub dołączonym do PACE (4-dniowy ciągły wlew cisplatyny,
doksorubicyny i etopozydu). W badaniu TT3, grupy pacjentów otrzymywały
wzrastające dawki bortezomibu w I i II cyklu leczenia. Wszystkich 11 pacjentów,
u których przeprowadzano mobilizację w I cyklu leczenia osiągnęło wartość
docelową pozyskiwania ł2x106/kg komórek CD34+. Przeciwnie, spośród 24 chorych
otrzymujących dwa cykle leczenia, z których każdy zawierał 4 dawki bortezomibu,
u 6 (25%) nie uzyskano odpowiedniej mobilizacji. W porównaniu z obejmującym
talidomid wcześniejszym badaniem (TT2), u chorych leczonych VTD-PACE w ramach
TT3, stwierdzano większe ilości pozyskanych komórek CD34+ (20 vs 27x106/kg).
Epizody
ciężkich działań ubocznych, odnotowane przy stosowaniu bortezomibu w formie
pojedynczej lub w połączeniach z innymi lekami, w ramach leczenia nowo
rozpoznanego MM, były umiarkowane i możliwe do opanowania. Obwodowa
polineuropatia czuciowa 3.–4. stopnia lub ból neuropatyczny relacjonowano u ok.
16% pacjentów [47, 48]. Częstość występowania jest podobna do tej z poprzednich
badań, przeprowadzonych u uprzednio intensywnie leczonych pacjentów, z
zaawansowaną chorobą lekooporną lub nawrotową [35, 37]. Chociaż obserwacja ta
może dziwić w związku z krótkim trwaniem schorzenia i brakiem wcześniejszej
ekspozycji na leki neurotoksyczne, takie jak winkrystyna i talidomid, to nie
można nie zwrócić uwagi na fakt, iż u ok. 50% nowo zdiagnozowanych pacjentów z
MM stwierdza się subkliniczną polineuropatię małych włókien. Podobnie, jak to
się obserwuje u pacjentów z chorobą zaawansowaną, u chorych uprzednio
nieleczonych następuje z biegiem czasu poprawa w zakresie objawów
neurologicznych lub ich zanikanie. W porównaniu z polineuropatią, ciężkiej
małopłytkowości nie obserwowano w większości badań [47, 48], co prawdopodobnie
odzwierciedla większą rezerwę szpiku kostnego u chorych uprzednio nieleczonych.
Zakażenia nie związane z neutropenią obserwowano u mniej niż 10% chorych.
Relacjonowano jednak występowanie epizodów półpaśca u 19% pacjentów leczonych
schematem PAD [47], co sugeruje konieczność właściwej profilaktyki,
przynajmniej w przypadku chorych otrzymujących bortezomib i leki cytotoksyczne.
W ciągu ostatniej dekady liczne spostrzeżenia dotyczące biologii szpiczaka mnogiego dostarczyły podstaw do rozwoju nowych terapii ukierunkowanych na pokonanie lekooporności. Szczególnie zrozumienie kluczowej roli mikrośrodowiska szpiku kostnego w sprzyjaniu wzrostowi przeżycia, lekooporności i migracji komórek szpiczakowych, pozwoliło na wyznaczenie swoistych strategii terapeutycznych ukierunkowanych na interakcje pomiędzy patologicznymi plazmocytami a komórkami zrębowymi gospodarza i wydzielanie cytokin oraz ich rolę w mikrośrodowisku szpiku kostnego. Pierwszy lek z klasy inhibitorów proteasomów – bortezomib, jest doskonałym przykładem nowej kategorii leków, która stanowi owoc szybkiego przełożenia wiedzy laboratoryjnej na praktykę kliniczną. Nadzwyczajna aktywność, obserwowana w przypadku bortezomibu jako leku pojedynczego w zaawansowanym lekoopornym/nawrotowym MM potwierdziła, że proteasom jest skutecznym celem leczenia przeciwnowotworowego i doprowadziła do zatwierdzenia stosowania bortezomibu u chorych, u których zawiodły inne terapie. W oparciu o dane przedkliniczne i kliniczne wykazujące, że bortezomib zwiększa aktywność przeciwszpiczakową innych leków (w tym deksametazonu, leków uszkadzających DNA, talidomidu i lenalidomidu), rozpoczęto badania dotyczące terapii łączonych u chorych zarówno z lekoopornym/nawrotowym, jak i nowo rozpoznanym MM. Badania te dostarczą ważnych informacji, dotyczących najlepszej kolejności i połączenia tych leków oraz, jak mamy nadzieję, ujawnią optymalne strategie terapeutyczne, które pozwolą w niedalekiej przyszłości poprawić rokowanie u chorych na MM, a być może całkowicie wyleczyć tę chorobę.
1. Ciechanover
A, Orian A, Schwartz AL. Ubiquitin-mediated
proteolysis: biological regulation via destruction. Bioessays 2000; 22: 442-51.
2. Zwickl P, Voges D, Baumeister W. The
proteasome: a macromolecular assembly designed for controlled proteolysis.
Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1999; 354: 1501-11.
3. Kisselev AF, Goldberg AL. Proteasome inhibitors: from research tools to drug candidates. Chem Biol
2001; 8: 739-58.
4. Voorhees PM, Dees EC, O’Neil B, Orlowski RZ.
The proteasome as a target for cancer therapy. Clin Cancer Res 2003; 9:
6316-25.
5. Palombella VJ, Rando OJ, Goldberg AL,
Maniatis T. The ubiquitin-proteasome pathway is required for processing the
NF-kappa B1 precursor protein and the activation of NF-kappa B. Cell 1994; 78:
773-85.
6. Almond JB, Cohen GM. The proteasome: a novel
target for cancer chemotherapy. Leukemia 2002; 16: 433-43.
7. Spataro V, Norbury C, Harris AL. The
ubiquitin-proteasome pathway in cancer. Br J Cancer 1998; 77: 448-55.
8. Li B, Dou QP. Bax degradation by the
ubiquitin/proteasomedependent pathway: involvement in tumor survival and
progression. Proc
Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3850-5.
9. Hideshima T, Richardson P, Chauhan D,
Palombella UJ, Elliott PJ, Adams J, Anderson KC. The proteasome inhibitor
PS-341 inhibits growth, induces apoptosis, and overcomes drug resistance in
human multiple myeloma cells. Cancer Res 2001; 61: 3071-6.
10. Ma MH, Yang HH, Parker K, et al. The proteasome inhibitor PS-341 markedly enhances sensitivity of
multiple myeloma tumor cells to chemotherapeutic agents. Clin Cancer Res 2003;
9: 1136-44.
11. Mitsiades N, Mitsiades CS, Richardson PG,
et al. The proteasome inhibitor PS-341 potentiates sensitivity of multiple
myeloma cells to conventional chemotherapeutic agents: therapeutic
applications. Blood 2003; 101: 2377-80.
12. Russo SM, Tepper JE, Baldwin AS Jr, Liu R,
Adams J, Elliott P, Cusack H Jr. Enhancement of radiosensitivity by proteasome
inhibition: implications for a role of NF-kappaB. Int J Radiat Oncol Biol Phys
2001; 50: 183-93.
13. Delic J, Masdehors P, Omura S, Cossett JM,
Dumont J, Binet H, Magdelenat H. The proteasome inhibitor lactacystin induces
apoptosis and sensitizes chemo- and radioresistant human chronic lymphocytic
leukaemia lymphocytes to TNF-αlpha-initiated apoptosis. Br J Cancer 1998; 77:
1103-7.
14. Masdehors P, Omura S, Merle-Beral H, Mentz
F, Cosset JM, Dumont J, Magdelenat H, Delic J. Increased sensitivity of
CLL-derived lymphocytes to apoptotic death activation by the
proteasome-specific inhibitor lactacystin. Br J Haematol 1999; 105: 752-7.
15. Orlowski RZ, Eswara JR, Lafond-Walker,
Grever MR, Orlowski M, Dang CV. Tumor growth inhibition induced in a murine
model of human Burkitt’s lymphoma by a proteasome inhibitor. Cancer Res 1998;
58: 4342-8.
16. Richardson PG, Hideshima T, Anderson KC.
Bortezomib (PS-341): a novel, first-in-class proteasome inhibitor for the
treatment of multiple myeloma and other cancers. Cancer Control 2003; 10: 361-9.
17. Adams J, Behnke M, Chen S, et al. Potent
and selective inhibitors of the proteasome: dipeptidyl boronic acids. Bioorg
Med Chem Lett 1998; 8: 333-8.
18. Adams J, Palombella VJ, Sausville EA, et
al. Proteasome inhibitors: a novel class of potent and effective antitumor
agents. Cancer Res 1999; 59: 2615-22.
19. Hideshima T, Chauhan D, Richardson P,
Anderson KC. Identification and validation of novel therapeutic targets for
multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 6345-50.
20. Chauhan D, Uchiyama H, Akbarali Y, Urashima
M, Yamamoto K, Libermann TA, Anderson KC. Multiple myeloma cell
adhesion-induced interleukin-6 expression in bone marrow stromal cells involves
activation of NF-kappa B. Blood 1996; 87: 1104-12.
21. Chauhan D, Pandey P, Hideshima T, et al. SHP2 mediates the protective effect of interleukin-6 against
dexamethasone-induced apoptosis in multiple myeloma cells. J Biol Chem 2000;
275: 27845-50.
22. Dankbar B, Padro T, Leo R, et al. Vascular endothelial growth factor and interleukin-6 in paracrine
tumor-stromal cell interactions in multiple myeloma. Blood 2000; 95: 2630-6.
23. Gupta D, Treon SP, Shima Y, et al.
Adherence of multiple myeloma cells to bone marrow stromal cells upregulates
vascular endothelial growth factor secretion: therapeutic applications.
Leukemia 2001; 15: 1950-61.
24. Lichtenstein A, Tu Y, Fady C, Vescio R,
Berenson J. Interleukin-6 inhibits apoptosis of malignant plasma cells. Cell
Immunol 1995; 162: 248-55.
25. Hideshima T, Chauhan D, Richardson P, et
al. NF-kappa B as a therapeutic target in multiple myeloma. J Biol Chem 2002;
277: 16639-47.
26. LeBlanc R, Catley LP, Hideshima T, et al.
Proteasome inhibitor PS-341 inhibits human myeloma cell growth in vivo and
prolongs survival in a murine model. Cancer Res 2002; 62: 4996-5000.
27. Anderson KC. Targeted therapy for multiple
myeloma. Semin Hematol 2001; 38: 286-94.
28. Hideshima T, Chauhan D, Schlossman R,
Richardson P, Anderson KC. The role of tumor necrosis factor alpha in the
pathophysiology of human multiple myeloma: therapeutic applications. Oncogene
2001; 20: 4519-27.
29. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V, et
al. Molecular sequelae of proteasome inhibition in human multiple myeloma
cells. Proc
Natl Acad Sci USA 2002; 99: 14374-9.
30. Hideshima T, Mitsiades C, Akiyama M, et al. Molecular mechanisms mediating antimyeloma activity of proteasome
inhibitor PS-341. Blood 2003; 101: 1530-4.
31. Berenson JR, Ma HM, Vescio R. The role of
nuclear factor-kappaB in the biology and treatment of multiple myeloma. Semin Oncol 2001; 28: 626-33.
32. Feinman R, Koury J, Thames M, Barlogie B,
Epstein J, Siegel DS. Role of NF-kappaB in the
rescue of multiple myeloma cells from glucocorticoid-induced apoptosis by
bcl-2. Blood 1999; 93: 3044-52.
33. Pham LV, Tamayo AT, Yoshimura LC, Lo P, Ford
RJ. Inhibition of constitutive NF-kappa B activation in mantle cell lymphoma B
cells leads to induction of cell cycle arrest and apoptosis. J Immunol 2003;
171: 88-95.
34. Orlowski RZ, Stinchcombe TE, Mitchell BS,
et al. Phase I trial of the proteasome inhibitor PS-341 in patients with
refractory hematologic malignancies. J Clin Oncol 2002; 20: 4420-7.
35. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J i
wsp. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J
Med 2003; 348: 2609–2617.
36. Jagannath S, Barlogie B, Berenson J, et al.
A phase 2 study of two doses of bortezomib in relapsed or refractory myeloma. Br J Haematol 2004; 127:
165-72.
37. Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et
al. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl
J Med 2005; 352: 2487-98.
38. Blade J, Samson D, Reece D, et al. Criteria
for evaluating disease response and progression in patients with multiple
myeloma treated by high-dose therapy and haemopoietic stem cell
transplantation. Myeloma Subcommittee of the EBMT. European Group for Blood and
Marrow Transplant. Br J Haematol 1998; 102: 1115-23.
39. Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, et
al. Clinical factors predictive of outcome with bortezomib in patients with
relapsed, refractory multiple myeloma. Blood 2005; 106: 2977-81.
40. Berenson JR, Jagannath S, Barlogie B, et al. Safety of prolonged therapy with bortezomib in relapsed or refractory
multiple myeloma. Cancer 2005; 104: 2141-8.
41. Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR, et al. Bortezomib in recurrent and/or refractory multiple myeloma. Initial
clinical experience in patients with impared renal function. Cancer 2005; 103:
1195-200.
42. Lonial S, Waller EK, Richardson PG, et al.
Risk factors and kinetics of thrombocytopenia associated with bortezomib for
relapsed, refractory multiple myeloma. Blood 2005; 106: 3777-84.
43. Berenson JR, Yang HH, Sadler K, et al. Phase I/II trial assessing bortezomib and melphalan combination therapy
for the treatment of patients with relapsed or refractory multiple myeloma. J
Clin Oncol 2006; 6: 937-44.
44.
Orlowski RZ, Voorhees PM, Garcia RA, et al. Phase
1 trial of the proteasome inhibitor bortezomib and pegylated liposomal
doxorubicin in patients with advanced hematologic malignancies. Blood 2005; 105:
3058-65.
45. Small GW, Somasundaram S, Moore DT, Shi YY,
Orlowski RZ. Repression of mitogen-activated protein kinase (MAPK)
phosphatase-1 by anthracyclines contributes to their antiapoptotic activation
of p44/42-MAPK. J Pharmacol Exp Ther 2003; 307: 861-9.
46. Mitsiades N, Mitsiades CS, Poulaki V, et
al. Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs in
human multiple myeloma cells: therapeutic implications. Blood 2002; 99:
4525-30.
47. Oakervee HE, Popat R, Curry N, et al. PAD
combination therapy (PS-341/bortezomib, doxorubicin and dexamethasone) for
previously untreated patients with multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129:
755-62.
48. Jagannath S, Durie BG, Wolf J, et al.
Bortezomib therapy alone and in combination with dexamethasone for previously
untreated symptomatic multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 129: 776-83.
49.
Cavo M, Zamagni E, Tosi P, et al. Superiority of
thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicin-dexamethasone (VAD)
as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple
myeloma. Blood 2005; 106: 35-9.
50. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, fonesca R,
Greipp PR, Eastern Cooperative Oncology Group. Phase III clinical trial of
thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly
diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern
Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-6.
51. Rajkumar SV, Hayman SR, Lacy MQ, et al.
Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly
diagnosed myeloma. Blood 2005; 106: 4050-3.
Adres
do korespondencji
dr med. Artur Jurczyszyn Klinika Hematologii Collegium Medicum UJ ul. Kopernika 17 31-501 Kraków tel./faks +48 12 424 74 26
e-mail: mmjurczy@cyf-kr.edu.pl