Szpiczak mnogi

Szpiczak mnogi

zalecenia National Comprehensive Cancer Network

streszczenie artykułu: National Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in oncology: multiple myeloma 2007; 3
NCCN Multiple Myeloma Panel Members

Data utworzenia: 20.09.2007
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Onkologia 2007/03

ZESTAWIENIE SKRÓTÓW:

BUN - całkowity azot mocznikowy,
CRP - białko C-reaktywne,
FISH - fluorescencyjna hybrydyzacja in situ,
LDH - dehydrogenaza mleczanowa,
MRI - tomografia rezonansu magnetycznego,
PET - tomografia pozytronowa,
PHKM - przeszczepienia hemopoetycznych komórek macierzystych ,
SzM - szpiczak mnogi,
TK - tomografia komputerowa

Wstęp

W 2006 roku na szpiczaka mnogiego (SzM) w USA zachorowało 16 570 osób (9250 mężczyzn i 7320 kobiet) a zmarło z tego powodu 11 310 chorych. Średni wiek, w jakim dochodzi do zachorowania na SzM nieco przekracza 60 lat, zaś mediana czasu przeżycia wynosi 33 miesiące.
Szpiczak mnogi jest nowotworem wrażliwym na wiele leków cytotoksycznych. Niestety odpowiedź na leczenie zazwyczaj jest krótkotrwała, a SzM uważa się w zasadzie za chorobę nieuleczalną. W ostatnich latach do leczenia SzM wprowadzono nowe leki: bortezomib, talidomid i lenalidomid; ostateczne określenie ich przydatności wymaga ukończenia toczących się obecnie badań. Ponadto heterogeniczność cytogenetyczna SzM wskazuje, że w przyszłości sposób leczenia będzie zależał od nieznanych obecnie czynników charakteryzujących danego chorego.

Wstępna ocena chorych

Podstawowe badania laboratoryjne, których wykonanie jest zalecane, to pełna ocena morfologii krwi z obrazem odsetkowym oraz określenie stężenia azotu mocznikowego (blood urea nitrogen - BUN), kreatyniny, elektrolitów, wapnia i albumin. Ponadto zaleca się przeprowadzenie obrazowej oceny szkieletu oraz badanie szpiku kostnego. Standardowym badaniem pozwalającym ocenić zaawansowanie choroby (tj. masę guza) jest ocena stężenia beta₂-mikroglobuliny. Zaleca się także badania immunologiczne (badania ilościowe immunoglobulin, elektroforeza białek osocza i moczu oraz immunofiksacja). Dodatkowe badania wykonywane w przypadku, gdy stężenie białka monoklonalnego (M-protein) jest już określone, to oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein - CRP; ustalenie stężenia tego białka jest zastępczym sposobem oceny aktywności interleukiny 6, która stanowi główny czynnik pobudzający wzrost komórek szpiczaka); ustalenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (lactate dehydrogenaze - LDH); badania cytogenetyczne oraz fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (fluorescent in situ hybridization - FISH).

Dwa ostatnie badania umożliwiają wykrycie zaburzeń cytogenetycznych (najczęściej obserwuje się translokacje genów łańcuchów ciężkich immunoglobulin). Zidentyfikowano między innymi uszkodzenia chromosomów związane ze złym rokowaniem (np. delecje w obrębie chromosomu 13, translokacje pomiędzy chromosomami 4 i 14) oraz uszkodzenia związane z lepszym rokowaniem (translokacja pomiędzy chromosomami 11 i 14).

Inne badania pomocne w ocenie chorych na SzM to tomografia rezonansu magnetycznego (magnetic resonance imaging - MRI), tomografia komputerowa (TK), tomografia pozytronowa (positron emission tomography - PET) oraz cytometria przepływowa i badanie immunohistochemiczne szpiku kostnego. U niektórych chorych zaleca się dodatkowo biopsję tkanek miękkich (w celu potwierdzenia nacieków plazmocytowych) oraz ocenę stężenia wolnych łańcuchów lekkich w osoczu w celu określenia wczesnych zmian masy guza (metoda ta znajduje także zastosowanie w diagnostyce i monitorowaniu gammapatii monoklonalnych). Grupa ekspertów NCCN zaleca ponadto określenie frakcji proliferujących komórek szpiczaka, barwienie preparatów pochodzących ze szpiku kostnego i tkanki tłuszczowej pod kątem obecności złogów amyloidu, a także wykonanie badania densytometrycznego.

Na podstawie wymienionych powyżej badań kwalifikuje się chorych do grupy osób bez objawów choroby lub do grupy z chorobą aktywną. Chorobę aktywną kategoryzuje się według dwóch alternatywnych systemów: klasyfikacji Duriego i Salmona lub klasyfikacji International Staging System (ISS). Wielu praktyków uważa, że klasyfikacja ISS jest wygodniejsza w użyciu niż klasyfikacja Duriego i Salmona, bowiem opiera się wyłącznie na wynikach badań laboratoryjnych (tab. 1.). Ocenę odpowiedzi SzM na leczenie najczęściej przeprowadza się, korzystając z kryteriów European Group for Bone and Marrow Transplantation (EBMT). Możliwe są następujące kategorie odpowiedzi: całkowita, częściowa, minimalna, nawrót choroby oraz progresja choroby. Szczegółowe definicje przedstawiono między innymi w pełnej wersji wytycznych NCCN.

Tabela 1. Klasyfikacje zaawansowania szpiczaka mnogiego

	I stopień	II stopień	III stopień
Klasyfikacja Duriego i Salmona	Do rozpoznania niezbędne jest spełnienie wszystkich kryteriów.		Do rozpoznania niezbędne jest spełnienie co najmniej jednego z poniższych kryteriów.
	· stężenie hemoglobiny >10 g/dl · stężenie wapnia w osoczu w normie lub =<12 mg/dl · prawidłowa struktura kości w RTG lub obecność wyłącznie izolowanego szpiczaka kości · małe stężenie białka M: - IgG <5 g/dl - IgA <3 g/dl - białko Bence'a i Jonesa >12 g/d	niespełnienie kryteriów rozpoznania I i III stopnia zaawansowania	· stężenie hemoglobiny <8,5 g/dl · stężenie wapnia w osoczu >12 mg/dl · zaawansowane zmiany lityczne w kośćcu · zwiększona produkcja białka M: - IgG >7 g/dl - IgA >5 g/dl - białko Bence'a i Jonesa >12 g/d
Klasyfikacja International Staging System (ISS)	· stężenie beta₂-mikroglobuliny w osoczu <3,5 mg/l · stężenie albuminy w osoczu >=3,5 g/dl	niespełnienie kryteriów rozpoznania I i III stopnia zaawansowania	· stężenie beta₂-mikroglobuliny w osoczu >=5,5 mg/dl

Dodatkowo stosuje się oznaczenia A i B:
A - prawidłowa funkcja nerek (stężenie kreatyniny w osoczu <2 mg/dl)
B - nieprawidłowa funkcja nerek (stężenie kreatyniny w osoczu >=2 mg/dl)

Leczenie

Poniżej oraz w tabeli 2. przedstawiono ogólne zasady leczenia SzM opracowane na podstawie zaleceń zespołu ekspertów NCCN. Pełna wersja wytycznych postępowania w SzM znajduje się w serwisie internetowym National Comprehensive Cancer Network (http://www.nccn.org).

Tabela 2. Leki stosowane w leczeniu szpiczaka mnogiego

leczenie indukcyjne u kandydatów do przeszczepienia	· winkrystyna/doksorubicyna/deksametazon (VAD) · deksametazon · talidomid/deksametazon · doksorubicyna (postać liposomalna)/winkrystyna/deksametazon (DVD) · lenalidomid/deksametazon · bortezomib/deksametazon · bortezomib/doksorubicyna/deksametazon
leczenie indukcyjne u chorych niezakwalifikowanych do przeszczepienia	· melfalan/prednizon (MP) · melfalan/prednizon/talidomid (MPT) · melfalan/prednizon/bortezomib (MPB) · winkrystyna/doksorubicyna/deksametazon (VAD) · deksametazon · talidomid/deksametazon · doksorubicyna (postać liposomalna)/winkrystyna/deksametazon (DVD)
leczenie podtrzymujące	· steroidy · interferon
leczenie ratunkowe	· powtórzenie terapii indukcyjnej (w przypadku nawrotu po >6 miesiącach) · bortezomib · bortezomib/deksametazon · lenalidomid/deksametazon · lenalidomid · cyklofosfamid-VAD · duże dawki cyklofosfamidu · talidomid · talidomid/deksametazon · deksametazon, talidomid, cysplatyna, doksorubicyna, cyklofosfamid i etopozyd (DT-PACE) · deksametazon

Szpiczaki izolowane

U chorych z pojedynczym naciekiem kostnym SzM zaleca się napromienianie zajętego obszaru (>=45 Gy). Po zakończeniu radioterapii należy co 3-6 miesięcy określać (ilościowo) miano immunoglobulin oraz białka M, a także oceniać morfologię krwi z obrazem odsetkowym. Zaleca się również badanie obrazowe szkieletu (co roku lub w przypadku wystąpienia objawów) oraz biopsję szpiku kostnego. Dodatkowo można rozważyć oznaczenie wolnych lekkich łańcuchów oraz wykonanie MRI lub PET.
Leczenie izolowanych pozakostnych nacieków SzM polega na ich napromienianiu (>=45 Gy) lub wycięciu. Po leczeniu należy oznaczać stężenia białka M w osoczu (co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie co roku). Badania obrazowe (TK i MRI) należy wykonać dwukrotnie w ciągu pierwszego roku, a następnie w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych.

Szpiczaki bezobjawowe oraz aktywne szpiczaki w I stopniu zaawansowania

Postępowanie u chorych należących do obu wymienionych grup jest podobne; przebieg choroby jest powolny nawet kiedy nie podejmuje się leczenia przez wiele lat. Chorzy charakteryzują się małym stężeniem białka M w osoczu oraz naciekiem plazmocytowym szpiku rzędu 10-20%. Nie stwierdza się anemii, niewydolności nerek, hiperkalcemii ani zmian kostnych.

Badania kontrolne należy wykonywać co 3-6 miesięcy. W przypadku progresji do II lub III stopnia trzeba rozpocząć leczenie zgodnie z zaleceniami dla danego stopnia zaawansowania. W uproszczeniu progresję choroby definiuje się jako zwiększenie stężenia białka M w osoczu lub w moczu o >=25%, pojawienie się nowych ognisk litycznych, wystąpienie hiperkalcemii lub zwiększenie masy guza plazmocytowego o 50%.

Aktywne szpiczaki w II i III stopniu zaawansowania

U wybranych chorych na SzM w II i III stopniu zaawansowania leczenie składa się z chemioterapii indukcyjnej, a następnie z wysokodawkowej chemioterapii wspartej przetoczeniem autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych. Należy podkreślić, że ani zaawansowany wiek, ani niewydolność nerek nie są bezwzględnymi przeciwwskazaniami, jednak parametry te trzeba uwzględnić, kwalifikując chorych do tego typu leczenia.

Leczenie indukcyjne kandydatów do przeszczepienia

Standardowe leczenie indukcyjne polega wyłącznie na podawaniu deksametazonu, jednakże ostatnio coraz częściej łączy się go z talidomidem, który powoduje apoptozę komórek SzM i hamuje angiogenezę. Zastosowanie talidomidu może jednak powodować zakrzepicę żył głębokich, dlatego podczas stosowania tego leku zaleca się profilaktykę przeciwzakrzepową.
W ramach leczenia indukcyjnego rozważa się również stosowanie nowego leku o nazwie lenalidomid (analog talidomidu) - wstępne wyniki wskazują na jego przydatność w połączeniu z deksametazonem. Innym nowym lekiem jest bortezomib (inhibitor proteasomu; wywiera on działanie hamujące na komórki SzM oraz dodatkowo hamuje interakcje pomiędzy nimi i komórkami podścieliska szpiku kostnego). Obecnie coraz rzadziej stosuje się tradycyjne schematy chemioterapii (VAD, DVD - p. tab. 2.).

Leczenie indukcyjne chorych niezakwalifikowanych do przeszczepienia

W leczeniu indukcyjnym chorych niezakwalifikowanych do przeszczepienia wykorzystuje się zasadniczo wszystkie leki stosowane u kandydatów do tego zabiegu. Dodatkowo można stosować także melfalan i prednizon (ostatnio także wraz z talidomidem lub bortezomibem), pamiętając jednak o ryzyku uszkodzenia rezerwowych komórek macierzystych (p. tab. 2.).

Obserwacja po leczeniu indukcyjnym

Po zakończeniu etapu indukcyjnego należy ponownie ocenić stopień zaawansowania choroby (badania laboratoryjne, badania obrazowe szkieletu, biopsja szpiku) w celu ustalenia stopnia odpowiedzi terapeutycznej (lub wykrycia pierwotnej progresji choroby). Następnie u kandydatów do przeszczepienia przeprowadza się zbiórkę hemopoetycznych komórek macierzystych (z zasady gromadzi się liczbę komórek wystarczającą do dwóch transplantacji tandemowych lub przeszczepienia podstawowego oraz ratującego).

Przeszczepienie hemopoetycznych komórek macierzystych

Dawniej w skład przygotowania do przeszczepienia hemopoetycznych komórek macierzystych (PHKM) wchodziło napromienianie całego ciała. Ostatnio wykazano jednak, że wystarczająco skutecznym i mniej toksycznym postępowaniem jest wyłącznie wysokodawkowana chemioterapia. Warunkiem jej podjęcia jest odpowiednia wydolność wątroby, nerek, płuc i serca. Opracowano trzy odmiany zabiegu przeszczepienia: pojedyncze autologiczne PHKM, tandemowe PHKM oraz alogeniczne PHKM.

Przeszczepienie autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych

Przeszczepienie autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych jest standardowym elementem leczenia chorych na SzM po etapie indukcyjnym. Należy podkreślić, że korzystne wyniki leczenia SzM w następstwie zastosowania autologicznego PHKM wykazano przed zastosowaniem w leczeniu SzM nowych leków, takich jak talidomid, lenalidomid, czy bortezomib.
Wyniki przeprowadzonych badań dowiodły także, że progresja choroby po leczeniu indukcyjnym nie wyklucza dobrej odpowiedzi na autologiczne PHKM. Z tego powodu zaleca się przeprowadzenie tej procedury w przypadku pierwotnej progresji choroby.

Tandemowe oraz powtórne autologiczne PHKM

Tandemowe autologiczne PHKM oznacza dwa przeszczepienia wykonane w ciągu 6 miesięcy. Zespół ekspertów NCCN zaleca wykonanie tandemowego PHKM u chorych, u których po pierwszym PHKM stwierdzono częściową odpowiedź lub stabilizację choroby.
Powtórne autologiczne PHKM zaleca się w przypadku: 1) progresji choroby po pierwszym PHKM; 2) progresji choroby pomimo wstępnego uzyskania całkowitej lub prawie całkowitej odpowiedzi na pierwsze PHKM.

Przeszczepienie alogenicznych hemopoetycznych komórek macierzystych

Alogeniczny PHKM stanowi alternatywny sposób postępowania w odniesieniu do autologicznego PHKM; pozwala uniknąć przeniesienia wraz z przeszczepem autologicznych komórek nowotworu oraz umożliwia wykorzystanie pożądanej w tej sytuacji reakcji "przeszczep przeciwko nowotworowi" (dodatkowo w celu wzmocnienia tego efektu można rozważyć przetoczenie limfocytów dawcy). Ze względu na dużą śmiertelność i liczbę powikłań związanych z przeszczepieniem zespół ekspertów NCCN zaleca wykonanie tej procedury u chorych odpowiadających na leczenie lub z pierwotną progresją tylko w ramach badań klinicznych, lub jako leczenie ratunkowe u chorych z progresją choroby po autologicznym PHKM.

Leczenie ratunkowe

Konwencjonalną terapię ratunkową (p. tab. 2.) rozważa się w przypadku:
1) progresji choroby po alogenicznym lub autologicznym PHKM;
2) pierwotnej progresji choroby po pierwszym autologicznym lub alogenicznym PHKM;
3) dyskwalifikacji kandydata do przeszczepienia oraz progresji lub nawrotu choroby po etapie indukcji.

Leczenie wspomagające

W celu ograniczenia dolegliwości bólowych nieustępujących pomimo stosowania leków przeciwbólowych zaleca się radioterapię (10-30 Gy). Radioterapię można również stosować w przypadku zagrożenia złamaniami patologicznymi lub kompresyjnym złamaniem kręgosłupa; wskazane jest wówczas przeprowadzenie konsultacji ortopedycznej. W przypadku stosowania talidomidu lub lenalidomidu wraz z deksametazonem zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. U chorych otrzymujących bortezomib wskazane jest wdrożenie profilaktyki przeciw zakażeniu wirusem opryszczki.

Powikłania

W przypadku hiperkalcemii stosuje się furosemid, bisfosfoniany, steroidy i kalcytoninę. Chorych, u których doszło do powikłań przebiegających ze zwiększoną lepkością krwi (np. makroglobulinemia Waldenströma) leczy się za pomocą plazmaferezy. Anemia (w szczególności z towarzyszącą niewydolnością nerek) może wymagać zastosowania erytropoetyny. W celu zapobiegania zakażeniom należy rozważyć zastosowanie immunoglobulin, szczepionek przeciw pneumokokom i grypie oraz wdrożenie profilaktyki przeciw Pneumocystis carinii, wirusom opryszczki oraz grzybom. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia niewydolności nerek trzeba unikać stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz podawanych dożylnie radiologicznych środków kontrastujących.

Opracował lek. Radosław Jaworski
Konsultował dr med. Tomasz Sacha
W oryginale 86 pozycji piśmiennictwa

Komentarz

Szpiczak mnogi (SzM) stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośliwych (zapadalność wynosi w Europie około 4,5/100 000/rok). Szpiczak jest chorobą, której trwałe wyleczenie bardzo trudno uzyskać, a stosowane dotychczas sposoby leczenia rzadko stwarzają szansę na długoletnie przeżycie. W ostatnich latach dokonał się jednak duży postęp w zrozumieniu biologii tego nowotworu, a do dyspozycji lekarzy oddano nowe leki wpływające na mechanizmy angiogenezy i apoptozy (talidomid, lenalidomid) oraz na system enzymatycznej degradacji (proteasom) wielu białek komórkowych (bortezomib).

Dostępność wymienionych w zaleceniach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) badań dodatkowych - zarówno laboratoryjnych, jak i obrazowych - służących rozpoznawaniu i określeniu stopnia zaawansowania SzM, jest duża i z wyjątkiem pozytronowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography - PET) oraz nowej metody badania stężenia wolnych łańcuchów lekkich i ich stosunku ilościowego w osoczu praktycznie wszystkie ośrodki kliniczne w Polsce mają je do dyspozycji. Ostatnio podkreśla się znaczenie diagnostyczne wspomnianego badania, a także jego rolę w śledzeniu odpowiedzi na leczenie chorych na SzM. W leczeniu aktywnych szpiczaków w II i III stopniu zaawansowania wykorzystywana jest między innymi wysokodawkowana chemioterapia wsparta przetoczeniem autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych. Leczenie takie jest dostępne w znakomitej większości polskich akademickich ośrodków klinicznych. Spośród nowych leków wspomnianych w zaleceniach NCCN talidomid i bortezomib zostały umieszczone w obowiązującym katalogu chemioterapii NFZ, co daje możliwość ich stosowania. Lenalidomid posiada rejestrację w Unii Europejskiej, jednak obecnie jego cena jest barierą uniemożliwiającą szersze zastosowanie. W wielu przypadkach skuteczność nowych leków nie została jeszcze potwierdzona; nadal oczekuje się na wyniki toczących się badań.

Za przykład mogą posłużyć badania oceniające skuteczność leczenia indukcyjnego lenalidomidem i deksametazonem[1] lub melfalanem, prednizonem i bortezomibem.[2] Mała liczebność tych badań oraz brak randomizacji, pomimo zachęcających wyników, powoduje, że zalecenia o stosowaniu badanych leków należą do kategorii II B. Wykazano natomiast, że zastosowanie melfalanu, prednizonu i talidomidu wiąże się z podobnym odsetkiem całkowitych odpowiedzi (16 vs. 17%) do uzyskiwanego w przypadku podwójnej transplantacji autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych. Na tej podstawie ten sposób leczenia jest zalecany jako kategoria I.[3,4] Dość trudno określić miejsce alogenicznej transplantacji w leczeniu chorych na SzM. Nie są dostępne wyniki badań z randomizacją porównujących skuteczność tej metody z autologiczną transplantacją. Opisy grup chorych wskazują, że odsetek zgonów związanych z przeszczepieniem alogenicznym wynosi 40%, a liczba osób wyleczonych jest niewielka. Wyniki badań bez randomizacji wskazują na większą chorobowość i brak przekonujących dowodów na przedłużenie czasu przeżycia w stosunku do pacjentów poddanych transplantacji autologicznej. W badaniu SWOG przerwano stosowanie alogenicznej transplantacji z powodu 45% śmiertelności, a ponadto okazało się, że czasy przeżycia chorych należących do grup konwencjonalnej chemioterapii, auto- i alogenicznej transplantacji HKM były porównywalne.[5] Ze względu na mały odsetek trwałych odpowiedzi uzyskiwanych za pomocą dwóch pierwszych metod, alogeniczna transplantacja nadal pozostaje w kręgu zainteresowania klinicystów.

W streszczeniu pominięto kwestię leczenia podtrzymującego po autologicznym przeszczepieniu. Uprzednio rekomendowane postępowanie, polegające na stosowaniu deksametazonu, w świetle ostatnio opublikowanych wyników badań klinicznych oznaczono jako kategorię zalecenia II B, gdyż nie wykazano, czy stosowanie sterydów kory nadnerczy lub interferonu a wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem liczby nawrotów. Trwają obecnie badania mające na celu potwierdzenie korzystnego wpływu talidomidu w ramach postępowania podtrzymującego po przeszczepieniu autologiczym. W leczeniu ratunkowym podkreśla się rolę bortezomibu oraz połączenia deksametazonu i lenalidomidu. W leczeniu uzupełniającym, w oparciu o opublikowane dotychczas dane, zaleca się (kategoria I) przewlekłe stosowanie bisfosfonianów u wszystkich chorych na SzM ze zmianami kostnymi (z osteopenią włącznie); zaleca się równocześnie kontrolowanie czynności nerek i okresowe badania w kierunku martwicy żuchwy. Streszczenie praktycznych zaleceń ekspertów należących do zespołu NCCN daje ogólny obraz metod diagnostyki i leczenia SzM. Stanowi niewątpliwie cenny materiał edukacyjny dla lekarzy wielu specjalności.

dr med. Tomasz Sacha
z Pracowni Diagnostyki Molekularnej Kliniki Hematologii CM UJ w Krakowie

Piśmiennictwo do komentarza

1. Rajkumar S.V., Hayman S.R., Lacy M.Q. i wsp.: Combination therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed myeloma. Blood, 2005; 106: 4050-4053

2. Mateos M.V., Hernandez J.M., Hernandez M.T. i wsp.: Bortezomib plus melphalan and prednisone in elderly untreated patients with multiple myeloma: Results of a multicenter phase I/II trial. Blood, 2006; e-pub online June 13, 2006; DOI 10.1182/blood-2-6-04-019778

3. Facon T., Mary J., Harousseau I wsp.: Superiority of melphalanprednisone (MP) + thalidomide (THAL) over MP and autologous stem cell transplantation in the treatment of newly diagnosed elderly patients with multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2006; ASCO Annual meeting Proceeedings, Part 1, vol. 24, No 18S 2006:1

4. Kyle R.A., Gertz M.A., Witzig T.E. I wsp.: Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin. Proc., 2003; 78: 21-33

5. Barlogie B., Kyle R.A., Anderson K.C. i wsp.: Standard chemotherapy compared with high dose chemoradiotherapy for multiple myeloma. Final results of phase III US Intergroup Trial S9321. J. Clin. Oncol., 2006; 24: 929-936

ŹRÓDŁO: http://www.mp.pl/artykuly/?aid=33816