Szpiczak mnogi
zalecenia National Comprehensive Cancer
Network
streszczenie artykułu: National
Comprehensive Cancer Network clinical practice guidelines in oncology: multiple
myeloma 2007; 3
NCCN Multiple Myeloma Panel Members
Data utworzenia: 20.09.2007
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Onkologia 2007/03
ZESTAWIENIE
SKRÓTÓW:
BUN - całkowity azot mocznikowy,
CRP - białko C-reaktywne,
FISH - fluorescencyjna hybrydyzacja in situ,
LDH - dehydrogenaza mleczanowa,
MRI - tomografia rezonansu magnetycznego,
PET - tomografia pozytronowa,
PHKM - przeszczepienia hemopoetycznych komórek macierzystych ,
SzM - szpiczak mnogi,
TK - tomografia komputerowa
W 2006
roku na szpiczaka mnogiego (SzM) w USA zachorowało 16 570 osób (9250 mężczyzn i
7320 kobiet) a zmarło z tego powodu 11 310 chorych. Średni wiek, w jakim
dochodzi do zachorowania na SzM nieco przekracza 60 lat, zaś mediana czasu
przeżycia wynosi 33 miesiące.
Szpiczak mnogi jest nowotworem wrażliwym na wiele leków cytotoksycznych.
Niestety odpowiedź na leczenie zazwyczaj jest krótkotrwała, a SzM uważa się w
zasadzie za chorobę nieuleczalną. W ostatnich latach do leczenia SzM
wprowadzono nowe leki: bortezomib, talidomid i lenalidomid; ostateczne
określenie ich przydatności wymaga ukończenia toczących się obecnie badań.
Ponadto heterogeniczność cytogenetyczna SzM wskazuje, że w przyszłości sposób
leczenia będzie zależał od nieznanych obecnie czynników charakteryzujących
danego chorego.
Podstawowe
badania laboratoryjne, których wykonanie jest zalecane, to pełna ocena
morfologii krwi z obrazem odsetkowym oraz określenie stężenia azotu
mocznikowego (blood urea nitrogen - BUN), kreatyniny, elektrolitów,
wapnia i albumin. Ponadto zaleca się przeprowadzenie obrazowej oceny szkieletu
oraz badanie szpiku kostnego. Standardowym badaniem pozwalającym ocenić
zaawansowanie choroby (tj. masę guza) jest ocena stężenia beta2-mikroglobuliny.
Zaleca się także badania immunologiczne (badania ilościowe immunoglobulin,
elektroforeza białek osocza i moczu oraz immunofiksacja). Dodatkowe badania
wykonywane w przypadku, gdy stężenie białka monoklonalnego (M-protein) jest już
określone, to oznaczenie stężenia białka C-reaktywnego (C-reactive protein
- CRP; ustalenie stężenia tego białka jest zastępczym sposobem oceny aktywności
interleukiny 6, która stanowi główny czynnik pobudzający wzrost komórek
szpiczaka); ustalenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej (lactate
dehydrogenaze - LDH); badania cytogenetyczne oraz fluorescencyjna
hybrydyzacja in situ (fluorescent in situ hybridization - FISH).
Dwa
ostatnie badania umożliwiają wykrycie zaburzeń cytogenetycznych (najczęściej
obserwuje się translokacje genów łańcuchów ciężkich immunoglobulin). Zidentyfikowano
między innymi uszkodzenia chromosomów związane ze złym rokowaniem (np. delecje
w obrębie chromosomu 13, translokacje pomiędzy chromosomami 4 i 14) oraz
uszkodzenia związane z lepszym rokowaniem (translokacja pomiędzy chromosomami
11 i 14).
Inne
badania pomocne w ocenie chorych na SzM to tomografia rezonansu magnetycznego (magnetic
resonance imaging - MRI), tomografia komputerowa (TK), tomografia
pozytronowa (positron emission tomography - PET) oraz cytometria
przepływowa i badanie immunohistochemiczne szpiku kostnego. U niektórych
chorych zaleca się dodatkowo biopsję tkanek miękkich (w celu potwierdzenia
nacieków plazmocytowych) oraz ocenę stężenia wolnych łańcuchów lekkich w osoczu
w celu określenia wczesnych zmian masy guza (metoda ta znajduje także
zastosowanie w diagnostyce i monitorowaniu gammapatii monoklonalnych). Grupa
ekspertów NCCN zaleca ponadto określenie frakcji proliferujących komórek
szpiczaka, barwienie preparatów pochodzących ze szpiku kostnego i tkanki
tłuszczowej pod kątem obecności złogów amyloidu, a także wykonanie badania
densytometrycznego.
Na
podstawie wymienionych powyżej badań kwalifikuje się chorych do grupy osób bez
objawów choroby lub do grupy z chorobą aktywną. Chorobę aktywną kategoryzuje
się według dwóch alternatywnych systemów: klasyfikacji Duriego i Salmona lub
klasyfikacji International Staging System (ISS). Wielu praktyków uważa, że
klasyfikacja ISS jest wygodniejsza w użyciu niż klasyfikacja Duriego i Salmona,
bowiem opiera się wyłącznie na wynikach badań laboratoryjnych (tab. 1.). Ocenę
odpowiedzi SzM na leczenie najczęściej przeprowadza się, korzystając z
kryteriów European Group for Bone and Marrow Transplantation (EBMT). Możliwe są
następujące kategorie odpowiedzi: całkowita, częściowa, minimalna, nawrót choroby
oraz progresja choroby. Szczegółowe definicje przedstawiono między innymi w
pełnej wersji wytycznych NCCN.
Tabela
1. Klasyfikacje zaawansowania szpiczaka mnogiego
|
I stopień |
II stopień
|
III stopień
|
Klasyfikacja Duriego i Salmona |
Do rozpoznania niezbędne jest spełnienie wszystkich
kryteriów. |
|
Do rozpoznania niezbędne jest spełnienie co najmniej jednego
z poniższych kryteriów. |
|
· stężenie hemoglobiny
>10 g/dl ·
stężenie wapnia w osoczu w normie lub =<12 mg/dl ·
prawidłowa struktura kości w RTG lub obecność wyłącznie izolowanego
szpiczaka kości ·
małe stężenie białka M: |
niespełnienie kryteriów rozpoznania I i III stopnia
zaawansowania |
·
stężenie hemoglobiny <8,5 g/dl ·
stężenie wapnia w osoczu >12 mg/dl ·
zaawansowane zmiany lityczne w kośćcu ·
zwiększona produkcja białka M: |
Klasyfikacja |
·
stężenie beta2-mikroglobuliny w osoczu <3,5 mg/l ·
stężenie albuminy w osoczu >=3,5 g/dl |
niespełnienie kryteriów rozpoznania I i III stopnia
zaawansowania |
·
stężenie beta2-mikroglobuliny w osoczu >=5,5
mg/dl |
Dodatkowo
stosuje się oznaczenia A i B:
A - prawidłowa funkcja nerek (stężenie kreatyniny w osoczu <2 mg/dl)
B - nieprawidłowa funkcja nerek (stężenie kreatyniny w osoczu >=2 mg/dl)
Poniżej
oraz w tabeli 2. przedstawiono ogólne zasady leczenia SzM opracowane na
podstawie zaleceń zespołu ekspertów NCCN. Pełna wersja wytycznych postępowania
w SzM znajduje się w serwisie internetowym National Comprehensive Cancer
Network (http://www.nccn.org).
Tabela
2. Leki stosowane w leczeniu szpiczaka mnogiego
leczenie indukcyjne u kandydatów do przeszczepienia |
·
winkrystyna/doksorubicyna/deksametazon (VAD) ·
deksametazon ·
talidomid/deksametazon ·
doksorubicyna (postać liposomalna)/winkrystyna/deksametazon (DVD) ·
lenalidomid/deksametazon ·
bortezomib/deksametazon ·
bortezomib/doksorubicyna/deksametazon |
leczenie indukcyjne u chorych niezakwalifikowanych do
przeszczepienia |
·
melfalan/prednizon (MP) ·
melfalan/prednizon/talidomid (MPT) ·
melfalan/prednizon/bortezomib (MPB) ·
winkrystyna/doksorubicyna/deksametazon (VAD) ·
deksametazon ·
talidomid/deksametazon ·
doksorubicyna (postać liposomalna)/winkrystyna/deksametazon (DVD) |
leczenie podtrzymujące |
·
steroidy ·
interferon |
leczenie ratunkowe |
·
powtórzenie terapii indukcyjnej (w przypadku nawrotu po >6
miesiącach) ·
bortezomib ·
bortezomib/deksametazon ·
lenalidomid/deksametazon ·
lenalidomid ·
cyklofosfamid-VAD ·
duże dawki cyklofosfamidu ·
talidomid ·
talidomid/deksametazon ·
deksametazon, talidomid, cysplatyna, doksorubicyna, cyklofosfamid i
etopozyd (DT-PACE) ·
deksametazon |
Szpiczaki
izolowane
U
chorych z pojedynczym naciekiem kostnym SzM zaleca się napromienianie zajętego
obszaru (>=45 Gy). Po zakończeniu radioterapii należy co 3-6 miesięcy
określać (ilościowo) miano immunoglobulin oraz białka M, a także oceniać
morfologię krwi z obrazem odsetkowym. Zaleca się również badanie obrazowe
szkieletu (co roku lub w przypadku wystąpienia objawów) oraz biopsję szpiku
kostnego. Dodatkowo można rozważyć oznaczenie wolnych lekkich łańcuchów oraz
wykonanie MRI lub PET.
Leczenie izolowanych pozakostnych nacieków SzM polega na ich napromienianiu
(>=45 Gy) lub wycięciu. Po leczeniu należy oznaczać stężenia białka M w
osoczu (co 3 miesiące przez pierwszy rok, a następnie co roku). Badania
obrazowe (TK i MRI) należy wykonać dwukrotnie w ciągu pierwszego roku, a
następnie w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych.
Szpiczaki
bezobjawowe oraz aktywne szpiczaki w I stopniu zaawansowania
Postępowanie
u chorych należących do obu wymienionych grup jest podobne; przebieg choroby
jest powolny nawet kiedy nie podejmuje się leczenia przez wiele lat. Chorzy
charakteryzują się małym stężeniem białka M w osoczu oraz naciekiem
plazmocytowym szpiku rzędu 10-20%. Nie stwierdza się anemii, niewydolności
nerek, hiperkalcemii ani zmian kostnych.
Badania
kontrolne należy wykonywać co 3-6 miesięcy. W przypadku progresji do II lub III
stopnia trzeba rozpocząć leczenie zgodnie z zaleceniami dla danego stopnia
zaawansowania. W uproszczeniu progresję choroby definiuje się jako zwiększenie
stężenia białka M w osoczu lub w moczu o >=25%, pojawienie się nowych ognisk
litycznych, wystąpienie hiperkalcemii lub zwiększenie masy guza plazmocytowego
o 50%.
Aktywne
szpiczaki w II i III stopniu zaawansowania
U
wybranych chorych na SzM w II i III stopniu zaawansowania leczenie składa się z
chemioterapii indukcyjnej, a następnie z wysokodawkowej chemioterapii wspartej
przetoczeniem autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych. Należy
podkreślić, że ani zaawansowany wiek, ani niewydolność nerek nie są
bezwzględnymi przeciwwskazaniami, jednak parametry te trzeba uwzględnić,
kwalifikując chorych do tego typu leczenia.
Leczenie
indukcyjne kandydatów do przeszczepienia
Standardowe
leczenie indukcyjne polega wyłącznie na podawaniu deksametazonu, jednakże
ostatnio coraz częściej łączy się go z talidomidem, który powoduje apoptozę
komórek SzM i hamuje angiogenezę. Zastosowanie talidomidu może jednak powodować
zakrzepicę żył głębokich, dlatego podczas stosowania tego leku zaleca się
profilaktykę przeciwzakrzepową.
W ramach leczenia indukcyjnego rozważa się również stosowanie nowego leku o
nazwie lenalidomid (analog talidomidu) - wstępne wyniki wskazują na jego
przydatność w połączeniu z deksametazonem. Innym nowym lekiem jest bortezomib
(inhibitor proteasomu; wywiera on działanie hamujące na komórki SzM oraz
dodatkowo hamuje interakcje pomiędzy nimi i komórkami podścieliska szpiku
kostnego). Obecnie coraz rzadziej stosuje się tradycyjne schematy chemioterapii
(VAD, DVD - p. tab. 2.).
Leczenie
indukcyjne chorych niezakwalifikowanych do przeszczepienia
W
leczeniu indukcyjnym chorych niezakwalifikowanych do przeszczepienia
wykorzystuje się zasadniczo wszystkie leki stosowane u kandydatów do tego
zabiegu. Dodatkowo można stosować także melfalan i prednizon (ostatnio także
wraz z talidomidem lub bortezomibem), pamiętając jednak o ryzyku uszkodzenia
rezerwowych komórek macierzystych (p. tab. 2.).
Obserwacja
po leczeniu indukcyjnym
Po
zakończeniu etapu indukcyjnego należy ponownie ocenić stopień zaawansowania
choroby (badania laboratoryjne, badania obrazowe szkieletu, biopsja szpiku) w
celu ustalenia stopnia odpowiedzi terapeutycznej (lub wykrycia pierwotnej
progresji choroby). Następnie u kandydatów do przeszczepienia przeprowadza się
zbiórkę hemopoetycznych komórek macierzystych (z zasady gromadzi się liczbę
komórek wystarczającą do dwóch transplantacji tandemowych lub przeszczepienia
podstawowego oraz ratującego).
Dawniej
w skład przygotowania do przeszczepienia hemopoetycznych komórek macierzystych
(PHKM) wchodziło napromienianie całego ciała. Ostatnio wykazano jednak, że
wystarczająco skutecznym i mniej toksycznym postępowaniem jest wyłącznie
wysokodawkowana chemioterapia. Warunkiem jej podjęcia jest odpowiednia
wydolność wątroby, nerek, płuc i serca. Opracowano trzy odmiany zabiegu
przeszczepienia: pojedyncze autologiczne PHKM, tandemowe PHKM oraz alogeniczne
PHKM.
Przeszczepienie
autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych
Przeszczepienie
autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych jest standardowym
elementem leczenia chorych na SzM po etapie indukcyjnym. Należy podkreślić, że
korzystne wyniki leczenia SzM w następstwie zastosowania autologicznego PHKM
wykazano przed zastosowaniem w leczeniu SzM nowych leków, takich jak talidomid,
lenalidomid, czy bortezomib.
Wyniki przeprowadzonych badań dowiodły także, że progresja choroby po leczeniu
indukcyjnym nie wyklucza dobrej odpowiedzi na autologiczne PHKM. Z tego powodu
zaleca się przeprowadzenie tej procedury w przypadku pierwotnej progresji
choroby.
Tandemowe
oraz powtórne autologiczne PHKM
Tandemowe
autologiczne PHKM oznacza dwa przeszczepienia wykonane w ciągu 6 miesięcy.
Zespół ekspertów NCCN zaleca wykonanie tandemowego PHKM u chorych, u których po
pierwszym PHKM stwierdzono częściową odpowiedź lub stabilizację choroby.
Powtórne autologiczne PHKM zaleca się w przypadku: 1) progresji choroby po
pierwszym PHKM; 2) progresji choroby pomimo wstępnego uzyskania całkowitej lub
prawie całkowitej odpowiedzi na pierwsze PHKM.
Przeszczepienie
alogenicznych hemopoetycznych komórek macierzystych
Alogeniczny
PHKM stanowi alternatywny sposób postępowania w odniesieniu do autologicznego
PHKM; pozwala uniknąć przeniesienia wraz z przeszczepem autologicznych komórek
nowotworu oraz umożliwia wykorzystanie pożądanej w tej sytuacji reakcji
"przeszczep przeciwko nowotworowi" (dodatkowo w celu wzmocnienia tego
efektu można rozważyć przetoczenie limfocytów dawcy). Ze względu na dużą
śmiertelność i liczbę powikłań związanych z przeszczepieniem zespół ekspertów
NCCN zaleca wykonanie tej procedury u chorych odpowiadających na leczenie lub z
pierwotną progresją tylko w ramach badań klinicznych, lub jako leczenie
ratunkowe u chorych z progresją choroby po autologicznym PHKM.
Leczenie
ratunkowe
Konwencjonalną
terapię ratunkową (p. tab. 2.) rozważa się w przypadku:
1) progresji choroby po alogenicznym lub autologicznym PHKM;
2) pierwotnej progresji choroby po pierwszym autologicznym lub alogenicznym
PHKM;
3) dyskwalifikacji kandydata do przeszczepienia oraz progresji lub nawrotu
choroby po etapie indukcji.
Leczenie
wspomagające
W
celu ograniczenia dolegliwości bólowych nieustępujących pomimo stosowania leków
przeciwbólowych zaleca się radioterapię (10-30 Gy). Radioterapię można również
stosować w przypadku zagrożenia złamaniami patologicznymi lub kompresyjnym
złamaniem kręgosłupa; wskazane jest wówczas przeprowadzenie konsultacji
ortopedycznej. W przypadku stosowania talidomidu lub lenalidomidu wraz z
deksametazonem zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwzakrzepowej. U chorych
otrzymujących bortezomib wskazane jest wdrożenie profilaktyki przeciw zakażeniu
wirusem opryszczki.
Powikłania
W
przypadku hiperkalcemii stosuje się furosemid, bisfosfoniany, steroidy i
kalcytoninę. Chorych, u których doszło do powikłań przebiegających ze
zwiększoną lepkością krwi (np. makroglobulinemia Waldenströma) leczy się za
pomocą plazmaferezy. Anemia (w szczególności z towarzyszącą niewydolnością
nerek) może wymagać zastosowania erytropoetyny. W celu zapobiegania zakażeniom
należy rozważyć zastosowanie immunoglobulin, szczepionek przeciw pneumokokom i
grypie oraz wdrożenie profilaktyki przeciw Pneumocystis carinii, wirusom
opryszczki oraz grzybom. Aby zmniejszyć prawdopodobieństwo wystąpienia
niewydolności nerek trzeba unikać stosowania niesteroidowych leków
przeciwzapalnych oraz podawanych dożylnie radiologicznych środków
kontrastujących.
Opracował
lek. Radosław Jaworski
Konsultował dr med. Tomasz Sacha
W oryginale 86 pozycji piśmiennictwa
Szpiczak
mnogi (SzM) stanowi około 1% wszystkich nowotworów złośliwych (zapadalność
wynosi w Europie około 4,5/100 000/rok). Szpiczak jest chorobą, której trwałe
wyleczenie bardzo trudno uzyskać, a stosowane dotychczas sposoby leczenia
rzadko stwarzają szansę na długoletnie przeżycie. W ostatnich latach dokonał
się jednak duży postęp w zrozumieniu biologii tego nowotworu, a do dyspozycji
lekarzy oddano nowe leki wpływające na mechanizmy angiogenezy i apoptozy
(talidomid, lenalidomid) oraz na system enzymatycznej degradacji (proteasom)
wielu białek komórkowych (bortezomib).
Dostępność
wymienionych w zaleceniach National Comprehensive Cancer Network (NCCN) badań
dodatkowych - zarówno laboratoryjnych, jak i obrazowych - służących
rozpoznawaniu i określeniu stopnia zaawansowania SzM, jest duża i z wyjątkiem
pozytronowej tomografii emisyjnej (positron emission tomography - PET)
oraz nowej metody badania stężenia wolnych łańcuchów lekkich i ich stosunku
ilościowego w osoczu praktycznie wszystkie ośrodki kliniczne w Polsce mają je
do dyspozycji. Ostatnio podkreśla się znaczenie diagnostyczne wspomnianego
badania, a także jego rolę w śledzeniu odpowiedzi na leczenie chorych na SzM. W
leczeniu aktywnych szpiczaków w II i III stopniu zaawansowania wykorzystywana
jest między innymi wysokodawkowana chemioterapia wsparta przetoczeniem
autologicznych hemopoetycznych komórek macierzystych. Leczenie takie jest
dostępne w znakomitej większości polskich akademickich ośrodków klinicznych.
Spośród nowych leków wspomnianych w zaleceniach NCCN talidomid i bortezomib
zostały umieszczone w obowiązującym katalogu chemioterapii NFZ, co daje
możliwość ich stosowania. Lenalidomid posiada rejestrację w Unii Europejskiej,
jednak obecnie jego cena jest barierą uniemożliwiającą szersze zastosowanie. W
wielu przypadkach skuteczność nowych leków nie została jeszcze potwierdzona;
nadal oczekuje się na wyniki toczących się badań.
Za
przykład mogą posłużyć badania oceniające skuteczność leczenia indukcyjnego
lenalidomidem i deksametazonem[1] lub melfalanem,
prednizonem i bortezomibem.[2] Mała liczebność tych
badań oraz brak randomizacji, pomimo zachęcających wyników, powoduje, że
zalecenia o stosowaniu badanych leków należą do kategorii II B. Wykazano
natomiast, że zastosowanie melfalanu, prednizonu i talidomidu wiąże się z
podobnym odsetkiem całkowitych odpowiedzi (16 vs. 17%) do uzyskiwanego w
przypadku podwójnej transplantacji autologicznych hemopoetycznych komórek
macierzystych. Na tej podstawie ten sposób leczenia jest zalecany jako
kategoria I.[3,4] Dość trudno określić miejsce
alogenicznej transplantacji w leczeniu chorych na SzM. Nie są dostępne wyniki badań
z randomizacją porównujących skuteczność tej metody z autologiczną
transplantacją. Opisy grup chorych wskazują, że odsetek zgonów związanych z
przeszczepieniem alogenicznym wynosi 40%, a liczba osób wyleczonych jest
niewielka. Wyniki badań bez randomizacji wskazują na większą chorobowość i brak
przekonujących dowodów na przedłużenie czasu przeżycia w stosunku do pacjentów
poddanych transplantacji autologicznej. W badaniu SWOG przerwano stosowanie
alogenicznej transplantacji z powodu 45% śmiertelności, a ponadto okazało się,
że czasy przeżycia chorych należących do grup konwencjonalnej chemioterapii,
auto- i alogenicznej transplantacji HKM były porównywalne.[5]
Ze względu na mały odsetek trwałych odpowiedzi uzyskiwanych za pomocą dwóch
pierwszych metod, alogeniczna transplantacja nadal pozostaje w kręgu
zainteresowania klinicystów.
W
streszczeniu pominięto kwestię leczenia podtrzymującego po autologicznym
przeszczepieniu. Uprzednio rekomendowane postępowanie, polegające na stosowaniu
deksametazonu, w świetle ostatnio opublikowanych wyników badań klinicznych
oznaczono jako kategorię zalecenia II B, gdyż nie wykazano, czy stosowanie
sterydów kory nadnerczy lub interferonu a wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem
liczby nawrotów. Trwają obecnie badania mające na celu potwierdzenie
korzystnego wpływu talidomidu w ramach postępowania podtrzymującego po
przeszczepieniu autologiczym. W leczeniu ratunkowym podkreśla się rolę
bortezomibu oraz połączenia deksametazonu i lenalidomidu. W leczeniu
uzupełniającym, w oparciu o opublikowane dotychczas dane, zaleca się (kategoria
I) przewlekłe stosowanie bisfosfonianów u wszystkich chorych na SzM ze zmianami
kostnymi (z osteopenią włącznie); zaleca się równocześnie kontrolowanie
czynności nerek i okresowe badania w kierunku martwicy żuchwy. Streszczenie
praktycznych zaleceń ekspertów należących do zespołu NCCN daje ogólny obraz
metod diagnostyki i leczenia SzM. Stanowi niewątpliwie cenny materiał
edukacyjny dla lekarzy wielu specjalności.
dr
med. Tomasz Sacha
z Pracowni Diagnostyki Molekularnej Kliniki Hematologii CM UJ w Krakowie
Piśmiennictwo
do komentarza
1. Rajkumar S.V., Hayman S.R., Lacy M.Q. i wsp.: Combination
therapy with lenalidomide plus dexamethasone (Rev/Dex) for newly diagnosed
myeloma. Blood, 2005; 106: 4050-4053
2. Mateos M.V.,
Hernandez J.M., Hernandez M.T. i wsp.: Bortezomib plus melphalan and prednisone
in elderly untreated patients with multiple myeloma: Results of a multicenter
phase I/II trial. Blood, 2006; e-pub online June 13, 2006; DOI
10.1182/blood-2-6-04-019778
3. Facon T., Mary J.,
Harousseau I wsp.: Superiority of melphalanprednisone (MP) + thalidomide (THAL)
over MP and autologous stem cell transplantation in the treatment of newly
diagnosed elderly patients with multiple myeloma. J. Clin. Oncol., 2006; ASCO
Annual meeting Proceeedings, Part 1, vol. 24, No 18S 2006:1
4. Kyle R.A., Gertz
M.A., Witzig T.E. I wsp.: Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple
myeloma. Mayo Clin. Proc., 2003; 78: 21-33
5. Barlogie B., Kyle
R.A., Anderson K.C. i wsp.: Standard chemotherapy compared with high dose
chemoradiotherapy for multiple myeloma. Final results of phase III US
Intergroup Trial S9321. J. Clin. Oncol., 2006; 24: 929-936
ŹRÓDŁO:
http://www.mp.pl/artykuly/?aid=33816